Az aktinomicin D daganatellenes hatása NMNAT1-hiányos osteosarcoma sejtekben

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorHegedűs, Csaba
dc.contributor.advisorVirág, László
dc.contributor.advisordeptDebreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Vegytani Intézet
dc.contributor.authorCsikos, Csaba
dc.contributor.departmentDE--Általános Orvostudományi Kar
dc.date.accessioned2023-11-16T11:03:37Z
dc.date.available2023-11-16T11:03:37Z
dc.date.created2023
dc.description.abstractAz osteosarcoma egy agresszív, főleg gyermekeket érintő malignus primer csontdaganat. Az alacsony túlélési ráta növelése érdekében hatékonyabb terápiás eljárások fejlesztése indokolt. Munkacsoportunk a sejtmagi NAD szintézisben részt vevő NMNAT1 enzim vizsgálatával foglalkozik, mely korábbi vizsgálataink alapján segíti a cisplainnal kezelt osteosarcoma sejtek túlélését. Ebből kiindulva, nagy áteresztőképességű szűrővizsgálattal olyan vegyületek, illetve eddig ismeretlen útvonalak azonosítását tűztük ki célul, melyek szinergiát mutatnak az NMNAT1-et célba vevő daganatellenes kezeléssel. Összesen kilenc olyan vegyületet azonosítottunk, mely fokozottabb citotoxicitást okozott NMNAT1 knockout sejtvonalon, mint vad típusú osteosarcoma sejteken. Ezek közül az aktinomicin D bizonyult a legpotensebbnek. Az NMNAT1 hiánya negatívan befolyásolja a sejtmagi NAD-függő enzimek (SIRT1, PARP1) működését. A sejtekben megjelenő poli-ADP-ribóz polimerek mennyisége a kezelt sejtek esetében fokozott mértéket mutatott, míg az NMNAT1 hiánya alacsonyabb poli-ADP-ribóz polimer szintet eredményezett. A SIRT1 deacetiláz működésének gátlása következtében a p53 tumor szuppresszor fokozott acetilációját tapasztaltuk aktinomicin D kezelést követően. Ennek következtében fokozódott a pro-apoptotikus fehérjék expressziója, mely az NMNAT1 hiányos sejtekben hamarabb megjelenő és erőteljesebb kaszpáz aktivitást eredményezett. PARP1 és SIRT1 mediált útvonalakon proliferáció csökkenést tapasztaltuk. Egyrészt a PARP1 inhibitorok csak a vad típusú sejteket érzékenyítették az aktinomicin D kezelés okozta anti- proliferációs hatásra, másrészt az NMNAT1 KO sejtekben fokozódó p53 acetiláció elősegítette a p21 ciklin-dependes kináz inhibitor kifejeződését, ezáltal a sejtciklus gátlását. Eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy az NMNAT1 túlélési faktorként viselkedik aktinomicin D-vel kezelt oszteoszarkóma sejtekben. A PARP1 és SIRT1 által közvetített jelátviteli folyamatok gátlása terápiás előnyöket nyújtó daganat terápiás modalitásnak bizonyulhat. Pályázati támogatás: OTKA K132193, GINOP-2.3.2-15-2016-00020 TUMORDNS, GINOP- 2.3.2-15-2016-00048-STAYALIVE
dc.description.courseáltalános orvos
dc.description.courseactnappali
dc.description.courselangmagyar
dc.description.degreeegységes, osztatlan
dc.format.extent30
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/2437/360763
dc.language.isohu
dc.rights.accessHozzáférhető a 2022 decemberi felsőoktatási törvénymódosítás értelmében.
dc.subjectaktinomicin, osteosarcoma, NAD, apoptosis
dc.subject.dspaceDEENK Témalista::Orvostudomány::Farmakológia
dc.titleAz aktinomicin D daganatellenes hatása NMNAT1-hiányos osteosarcoma sejtekben
dc.title.translatedAnti-Cancer Effects of Actinomycin D in NMNAT1-Deficient Osteosarcoma Cells
Fájlok
Gyűjtemények
Hallgatói dolgozatok (Általános Orvostudományi Kar)