A hem és oxidált hemoglobin formák endotélsejtekre kifejtett proinflammatórikus hatása

Absztrakt

A hemolízissel járó betegségekben gyakran megfigyelhető a gyulladás patogének jelenléte nélkül. Ennek oka a hemolízis során a véráramba kerülő DAMP-ok által keltett gyulladás. A VVT-k lízise során a keringésbe kerülő Hb oxidációja során metHb és ferrylHb keletkezik, melyekről a hem prosztetikus csoport leválik. A hem proinflammatórikus jellegének egyik megnyilvánulása a makrofágokban megfigyelt NLRP3 inflammaszóma aktiváció és IL-1β szekréció. Az endotélsejtek kitüntetett szerepet játszanak a gyulladási folyamatokban, így jelen munkánk célja a hem és az oxidált Hb formák hatásának vizsgálata volt endotélsejtek aktivációjára. Kimutattuk, hogy a hem LPS-sel előkezelt HUVEC-ben IL-1β szekréciót indukál. In vivo körülmények között a hem kaszpáz-1 aktivációt és aktív IL-1β képződést indukál, NLRP3-függő módon. Bizonyítottuk, hogy a hem által keltett proinflammatórikus válaszban fontos szerepe van a reaktív oxigéngyököknek, ugyanis a gyökfogó tulajdonságú NAC gátolta a hem által indukált IL-1 β képződést. Kimutattuk továbbá, hogy az albumin gátolni képes a hem mediálta IL-1β termelést HUVEC sejteken in vitro, illetve blokkolta a hem által indukált peritoneális leukocita infiltrációt in vivo körülmények között C57BL/6 egerekben.
A hem és az oxidált Hb formák gyulladáskeltő szerepét vizsgáltuk IVH-val összefüggésben. Kimutattuk, hogy IVH-t követően hem, Hb, metHb, ferrylHb, illetve kovalensen keresztkötött oxidált globin multimerek akkumulálódnak a liquorban. A különböző oxidáltsági fokú Hb formák közül a ferrylHb a leginkább proinflammatórikus jellegű, mely fokozza adhéziós molekulák és proinflammatórikus citokinek expresszióját agyi mikrovaszkuláris endotélsejtekben, valamint rontja az egysejtréteg integritását. Összességében jelen munka hozzájárulhat a VVT eredetű DAMP-ok NLRP3 inflammaszóma aktivációjában betöltött szerepének megértéséhez, valamint az oxidált Hb formák IVH pathogenezisében betöltött kóroki szerepének tisztázásához.

Leírás
Kulcsszavak
endotélsejtek, hem, NLRP3 inflammaszóma aktiváció, intraventrikuláris vérzés, endothelial cells, heme, NLRP3 inflammasome activation, intraventricular hemorrhage
Forrás