A syndecanok, mint terápiás célpontok neurodegeneratív kórképekben

Abstract

Tudományos bizonyítékok utalnak arra, hogy az L-synuclein és tau prionszerű tulajdonságokkal rendelkeznek, és a hibás térszerkezetű fehérje aggregátumok prionszerű „érése és terjedése” a neurodegenerációs folyamatok központi mechanizmusát képezi. A plazmamembránban lévő heparán-szulfát proteoglikánok (HSPG) a hibás térszerkezetű fehérje fibrillumok megkötésével támogatják ezt a folyamatot. Az intenzív kutatások ellenére a specifikus HSPG-ok hozzájárulását az L-synuclein és tau „éréséhez és terjedéséhez” még nem vizsgálták. Tanulmányunkban arról számolunk be, hogy a HSPG-k syndecan család tagjai az L-synuclein és tau fibrillumok sejtbejutását, felvételét lipid-raft függő és klatrin-mediált útvonaltól független endocitikus úton közvetítik. A syndecanok közül az idegsejtekben domináns syndecan 3 (SDC3) mutat legnagyobb affinitást mind az L-synuclein és mind a tau iránt. A syndecan-mediált L-synuclein és tau internalizáció nagymértékben függ a konformációtól, mivel a syndecanokon keresztüli sejtbejutás a fibrillumok kialakulása után kezd dominánssá válni. A syndecanok túlzott mértékű expressziója másrészt csökkenti az L-synuclein és tau monomerik sejtbejutását, mégis fibrillizáló hatást gyakorol mindkét fehérjére. A syndecan túltermelő sejtmodellekből nyert adatok a syndecanokat, különösen az idegsejtekben domináns syndecan 3-at az L-synuclein és tau „érésének és terjedésének” fontos közvetítőiként jellemzik, illetve bemutatják, hogy a syndecanok hogyan járulnak hozzá az L-synuclein és tau patológia sejtszintű molekuláris eseményeihez.