Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola

Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez

https://hdl.handle.net/2437/2312

Általános Orvostudományi Kar

Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Tósaki Árpád)

Orvostudományi doktori tanács

D45

Doktori program:

  • Mikrobiológia
    (programvezető: Dr. Gergely Lajos)
  • Farmakológia
    (programvezető: Dr. Tósaki Árpád)

Böngészés

Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Benkő, Ilona"

Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Antifungális azol-származékok és citokinek hatása normál és kóros hemopoetikus kolóniaképző sejtekre
    Benkő, Ilona; Kovács, Péter; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Általános Orvostudományi Kar -- Gyógyszertani Intézet; Gyógyszertudományok doktori iskola
    A gyógyszerek csontvelõtoxicitása különös figyelmet érdemel, ha neutropeniás betegnek adjuk õket, mert még a csekély mértékû myelotoxicitás is ronthatja a prognózist a csontvelõ regenerációjának késleltetésével. Neutropeniás idõszakban szóbajövõ hatóanyagokat vizsgáltunk: Antifungális anyagokat, b-laktamáz-gátlókat, melyek a nagy dózisban esetenként neutropeniát okozó â-laktám antibiotikumok védelmére adhatók, és a csontvelõ citosztatikum-okozta károsodásból való gyógyulását elõsegítõ myelopoetikus és pleiotrop citokineket. Ez utóbbiak hematológiai malignus betegségekben való alkalmazásakor azonban felmerülhet, hogy velük - nem kívánt módon - a malignus sejtek szaporodását is serkenthetjük. A lymphoid leukemiás sejtek myelopoetikus és pleiotrop citokinekkel szembeni érzékenységérõl található irodalom ellentmondó adatokat tartalmaz. E területen végzett kísérleteink új eredményei: 1. Antifungális anyagok hatása a granulocyta-macrophag kolóniaképzõ sejtek (GM-CFU) kolóniaképzésére 1.1. A vizsgált nyolc antifungális azol-származék - a fluconazol kivételével - gátolta a GM-CFU in vitro kolóniaképzését; a fluconazol még a terápiás adagok után észlelhetõ szérumszinteknél lényegesen nagyobb koncentrációban sem gátolta a kolóniák képzõdését. 1.2. E hatás tekintetében az imidazolok és a triazolok nem alkottak elkülönülõ csoportokat. Potencia sorrendjük a human GM-CFU sejtek esetében: itraconazol > saperconazol > clotrimazol > ketoconazol > miconazol > econazol > oxiconazol > fluconazol-krotonát > fluconazol-kapronát > â-fenil-propionil-fluconazol >> fluconazol volt. 1.3. A GM-CFU kolóniaképzésének gátlása összefüggést mutatott az azolok lipophilitását jellemzõ logP értékekkel, amelyek a gátló hatás potencia sorrendjéhez hasonlóan az itraconazol > saperconazol > clotrimazol esetében voltak a legnagyobbak. A vízoldékony fluconazol lipophil származékai jelentõsen toxikusabbak voltak az anyavegyületnél. 1.4. Az egér csontvelõtenyészetekben mért logIC50 adatok jó prediktív értékkel rendelkeztek a human sejt-toxicitás szempontjából. 2. â-laktamázt gátló ã-lakton származékok hatása a GM-CFU kolóniaképzésére Intézetünk új â-laktamázt gátló ã-lakton származékai az anyavegyületnél kevésbé toxikusaknak bizonyultak, a kolóniaképzést nem gátolták jelentõsen. 3. G-CSF, GM-CSF és SCF hatása akut lymphoid leukemiás betegek csontvelõi blast sejtjeire 3.1. A vizsgált myelopoetikus és pleiotrop citokinek (G-CSF, GM-CSF és SCF) - fiziológiás hatásaik alapján nem várt módon stimulálták ALL-es gyermekek leukémiás sejtjeinek kolóniaképzését. A GM-CSF volt a legkevébé hatásos, míg a G-CSF és SCF hatása között nem volt különbség. 3.2. Az öt év alatt vizsgált 13 friss ALL-es gyermek esetében a csontvelõi blast sejtek citokinérzékenysége és a maximális válasz mértéke jelentõs individuális különbségeket mutatott. 3.3. A spontán kolóniaképzést mutató csontvelõminták blast sejtjei valamennyi citokin hatására magasabb kolóniaszámokkal reagáltak, mint az exogen citokinek hozzáadása nélkül kolóniákat nem képzõk. 3.4. A G-CSF, GM-CSF és SCF kombinációi az egyes citokinekkel önmagukban nem stimulálható esetekben is képesek voltak az ALL-es blastok kolóniaképzését kiváltani. Minden esetben a hármas kombináció hatására nõtt a legtöbb kolónia. 3 3.5. Az elõbbieket ALL-es betegek citokin-kezelésénél érdemes figyelembe venni. Az in vitro kolóniaképzõdés vizsgálata segíthet az egyes betegeknél a citokinek lehetséges hatásainak elõzetes felmérésében.
  • Nincs kép
    TételKorlátozottan hozzáférhető
    Az inzulin rezisztencia hatása a citosztatikumok okozta csontvelőtoxicitásra obez és inzulinrezisztens állatmodellekben
    Géresi, Krisztina; Benkő, Ilona; Gyógyszertudományok doktori iskola
    Az elhízás megnöveli több malignus megbetegedés kockázatát, ugyanakkor a normál testsúlyú betegekhez viszonyítva, az elhízott betegek kemoterápiája során súlyosabb csontvelőtoxicitás is előfordulhat. Kísérleteinkben arra kerestünk választ, hogy csak az eltérő farmakokinetikai paraméterek állnak ennek hátterében vagy az inzulinrezisztencia eredményez-e különbségeket a vérképzésben, elhízás esetén. In vivo egyszeri, nagy dózisú carboplatinnal történt kezelést követően nagyobb volt a csontvelő károsodás mértéke az elhízott, inzulinrezisztens db/db egerekben. A vizsgált paraméterek- a csontvelői össz-sejtszám, a granulocita-makrofág progenitor sejtek (GM-CFU) kolóniaszáma, a teljes femorális GM-CFU tartalom- mind szignifikánsan alacsonyabbak voltak a db/db egerekben. In vitro tenyészetekben, különböző citosztatikumok hatásait vizsgáltuk funkcionális kolónia esszékkel. Eredményeink azt mutatják, hogy az elhízott, inzulinrezisztens egerek progenitor sejtjei érzékenyebbek a citosztatikumok toxikus hatására, in vivo és in vitro kísérletek eredményei alapján. Eredményeink megerősítésére további vizsgálatokat végeztünk elhízott, inzulinrezisztens Zucker, illetve nem-elhízott, inzulinrezisztens Goto-Kakizaki patkányok bevonásával. Normál tenyésztési körülmények között nem mutattunk ki különbséget, de citosztatikumokkal szemben, a GM-CFU sejtpopuláció érzékenyebb volt a toxikus hatásokra a Zucker patkányokban. Ennek hátterében metabolikus rendellenességek állhatnak, mivel hasonló mértékű toxicitást tapasztaltunk nem-obez, inzulinrezisztens Goto-Kakizaki patkányokban is. Roziglitazon in vivo adása után, az inzulin érzékenység fokozásával csökkent a csontvelőtoxicitás mértéke. Mivel az előző kísérletek azt bizonyítják, hogy a klasszikus citosztatikumok három jelentős képviselője fokozottan toxikus az obez állatok GM-CFU sejtjeire, célunk volt találni olyan daganatellenes szert, amely esetében kevésbé lenne toxicitás fokozódás kimutatható. A vizsgált UD29, kémiailag módosított mononukleotid (4-tio-uridin-monofoszfát) anti-HIV és anti-tumor aktivitása miatt szabadalmaztatott vegyület. Az UD29 a betegek életkilátásai szempontjából meghatározó leukémiás tumor stem sejtek kolóniaképző képességét dózisfüggően gátolta. Emellett a vegyület terápiás indexe megfelelő lehet. Továbbá elhízott, inzulinrezisztens db/db egerek tenyészeteiben összehasonlítva az UD29 toxicitását a korábban vizsgált carboplatinnal, doxorubicinnel és 5-fluorouracillal szemben, megállapítottuk, hogy a vizsgált vegyület kevésbé toxikus a GM-CFU progenitor sejtekre, mint a klasszikus citosztatikumok ezen három képviselője. Ennek jelentősége lehetne az inzulinrezisztens betegek terápiája szempontjából. Obesity leads to many health problems, such as metabolic, cardiovascular and pulmonary disorders. Moreover, evidence shows that obesity is related to increased risk of several types of tumors. It is not clear what influence obesity has on anticancer therapy. According to several studies, the correlation between obesity and myelotoxicity of cancer chemotherapy is controversial. Hemopoiesis – as measured by cellularity, frequency of granulocyte-macrophage progenitors (CFU-GM) and total CFU-GM content of the femoral bone marrow – was not different in obese, insulin resistant db/db mice compared to their non-obese counterparts. Nevertheless, after in vivo administration of a high dose of carboplatin, cellularity of bone marrow, frequency and total femoral content of CFU-GM progenitors were significantly decreased and the induced neutropenia was more serious in db/db mice than in the control animals. The increased myelotoxicity, at least in part, seemed to be a direct effect on myeloid progenitors since an increased in vitro sensitivity of CFU-GM progenitors of db/db mice was found by culturing them in the presence of three established cytotoxic drugs with different mechanism of actions (carboplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil). In further investigations we studied the hemopoiesis in obese, insulin resistant Zucker and non-obese, but insulin resistant Goto-Kakizaki rats. At first sight hemopoiesis was intact in obese, insulin resistant animals. Nevertheless increased sensitivity of their CFU-GM progenitor cells to cytotoxic drugs was found by culturing them in vitro in the presence of carboplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil. All drugs were more toxic on CFU-GM progenitor cells of Zucker rats. This might be based on metabolic disorders, at least in part, because we could demonstrate a similar increase in toxicity of the studied anticancer drugs to the CFU-GM progenitors originated from Goto-Kakizaki rats in the same dose ranges. After in vivo administration of rosiglitazone, an insulin sensitizer, the anticancer drug sensitivity of CFU-GM progenitors of Goto-Kakizaki rats was decreased concurrently with improvement of insulin resistance. Our aim was to find an anti-cancer therapeutic agent, which has less toxicity on CFU-GM progenitors. 4-thio-uridine-monophoshate showed selective effect on leukemic stem cells both in vitro and in vivo. However UD29 had no effect on normal CFU-GM progenitor cells. In addition the fifty percent inhibitory concentration of 4-thiouridylate on CFU-GM cells from db/db mice was 25 times higher than carboplatin and 6500 times higher than doxorubicin, while in the control mice the same differences were 15 and 4100 times, respectively. This may be an advantage in therapy of malignant diseases for diabetic and obese patients, if UD29 proved to be a proper drug for clinical use in the future.
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Myeloprotective effects of rosiglitazone, an insulin sensitizer, on 5-fluorouracil-induced toxicity
    Djazayeri, Katayoun; Benkő, Ilona; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Általános Orvostudományi Kar -- Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet; Gyógyszertudományok doktori iskola
    Antineoplastic therapy-associated hematopoietic toxicity often results in neutropenia, anemia and thrombocytopenia. Neutropenia specifically has been shown to force dose reductions, cause treatment delays in subsequent chemotherapy cycles, lead to increased opportunistic infections and ultimately reduce survival. Insulin promotes survival of hematopoietic progenitors in vitro. We studied effect of insulin on granulopoiesis in vivo in mice. However the use of insulin in vivo is impractical therefore it is much more convenient to use an agent with similar properties and more moderate metabolic effects such as insulin sensitizers namely rosiglitazone. Our new results: 1. Although insulin is widely used to support colony formation in cultures of hematopoietic progenitor cells, its effects regarding hematopoiesis in vivo have not been documented. Insulin had no effects on colony formation of CFU-GM in healthy bone marrow, but it can preserv more progenitor cells in damaged marrow. 2. An insulin sensitizer drug, namely rosiglitazone in insulin-sensitizing dose had similar effects on normal and damaged bone marrow than insulin. 3. Rosiglitazone pre-treatment accelerated recovery of 5-fluorouracil-damaged bone marrow. Consequently neutropenia was milder. 4. G-CSF, the recently used agent supporting bone marrow regeneration, prior to chemotherapy actually may worsen the toxic effects on bone marrow. In contrast to these observations concurrent use of rosiglitazone with 5-FU repeatedly during 7 consecutive days did not unfavourably influence the population of the CFU-GM progenitor cells. 5. The accelerated recovery based upon a decreased susceptibility of CFU-GM progenitors to 5-FU-toxicity by the end of the 5-day rosiglitazone pre-treatment. 6. Myeloprotection was partly due to direct effects on progenitors, regarding similar effects were observed in the in vitro bone marrow cell cultures than in vivo. 7. In vitro rosiglitazone’s beneficial effects were neutralized by a peroxisome-proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) antagonist. 8. Rosiglitazone‘s beneficial modifying effect was observed in the similar dose range on the human progenitor cells than on the murine CFU-GM. Thus rosiglitazone might be a real alternative to the existing myeloprotective drugs in the future but further studies are warranted to evaluate the optimal treatment schedules.
  • Nincs kép
    TételKorlátozottan hozzáférhető
    Nanopartikuláris szelénkészítmények farmakológiai vizsgálata - új lehetőségek a szelénpótlás területén
    Ungvári, Éva; Benkő, Ilona; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
    Az oxidatív stressz számos súlyos megbetegedés (daganatok, kardiovaszkuláris megbetegedések) hátterében állhat. A szabadgyökök túlzott mértékű felszaporodása ellen a szervezet antioxidáns védelmi rendszere és a táplálékkal bevitt antioxidáns molekulák együttesen lépnek fel. A jelenleg kapható, antioxidáns hatású szelénkészítmények optimális dózistartománya szűk, így célul tűztem ki olyan funkcionális élelmiszer illetve étrend-kiegészítő előállítását, melyek biztonságosabb szelénpótlást tesznek lehetővé. A per os bejuttatott nanopartikuláris szelén kumulálódik az izomszövetben, így módon háromszorosára emelhető a bárányhús szeléntartalma. Az elfogyasztott szeléndús bárányhús hatására az egerek vérének antioxidáns kapacitása emelkedett, továbbá protektív hatást tapasztaltunk 7,12-dimetil-benzantracénnel (DMBA) indukált immunotoxicitással szemben, mely mind az érett fehérvérsejtek, mind a csontvelői előalakok szintjén megnyilvánult. A granulopoézis regeneratív kapacitása 4x hatékonyabb volt az oxidatív stressznek kitett kontroll állatokéhoz képest. Ezt követően új technológiával előállított LactoMicroSel® (LMS) készítmény toxikológiai és hatástani összehasonlító vizsgálatát végeztem el már ismert szervetlen és szerves szelénkészítményekkel szemben. A LMS a nanoméretű elemi szelén részecskéken túlmenően tartalmazza az őket termelő baktériumokat és a szerves tápközeget is. Minden általam vizsgált általános toxikológiai paraméter (túlélés, testtömeg, szervtömeg, máj hisztopatológia, vérkép, csontvelőtoxicitás) tekintetében a LMS bizonyult a legkevésbé toxikus készítménynek. Az eredményeket összegezve a következő csökkenő toxicitási sorrend állítható fel: szelenát ≥ szelenit > NanoSe > Sel-Plex > LMS. A szelén speciesek tolerálható dózisa (5 ppm) emelte az antioxidáns hatású glutathion-peroxidáz enzim aktivitását fiziológiás körülmények között és oxidatív stressznek kitett állatokban egyaránt. Míg az érett fagocitákra és csontvelői előalakjaikra normál körülmények között nem voltak hatással, addig a DMBA-val kezelt állatokban a LMS protektív hatását figyeltem meg. Kutatómunkám eredményeit összegezve azt mondhatom, hogy olyan funkcionális élelmiszert és étrend-kiegészítőt vizsgáltam, amelyek hatásosan növelik a szervezet szabadgyökökkel szembeni védekezőképességét, ugyanakkor a szeléntúladagolás veszélyeivel sem kell számolnunk. A szelénnel dúsított bárányhús és a szélesebb optimális dózistartománnyal rendelkező LactoMicroSel® készítmény új kapukat nyit meg a biztonságosabb szelénpótlás területén.