Szerző szerinti böngészés "Docsa, Tibor"
Megjelenítve 1 - 20 (Összesen 45)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető 3-Glucosylated 5-amino-1,2,4-oxadiazoles: synthesis and evaluation as glycogen phosphorylase inhibitors(2015) Donnier-Maréchal, Marion; Goyard, David; Folliard, Vincent; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Praly, Jean-Pierre; Vidal, SébastienTétel Szabadon hozzáférhető Antihiperglikaemiás szerek tervezése és vizsgálata a glikogén foszforilázra ható inhibitorokkalDocsa, Tibor; Gergely, Pál; Molekuláris orvostudomány doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Vegytani Intézet; DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar -- DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --; DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar -- DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar --; DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar --A máj glikogén elsődleges feladata a glükóz raktározása, reverzibilis lebomlási és felépítési folyamataival hozzájárul a vércukorszint fenntartásához. Izomban és májban a glikogén szintézise és lebontása a GF és a GS enzimek szabályozásával történik. A GF a glikogén lebontásának első lépését katalizálja, az enzim aktivitása többek között gátolható glükózzal és glükózanalóg vegyületekkel. Feltételezhető, hogy a GF gátlószerei alkalmasak lehetnek a II. típusú diabétesz terápiás kezelésére, a máj enzimet, mint a gyógyszerkísérletek lehetséges célpontját azonosították. Jelen munkánk egyik célja, hogy megvizsgáljuk az újonnan szintetizált glükózanalóg inhibitorok nyúl vázizomból és patkány májból tisztított GF-re kifejtett gátló hatását. Vizsgálataink során azonosítottunk egy spiro-tiohidantoin származékot, amelynek a GF-ra kifejtett gátlási állandója (Ki) a mikromólos tartományba esik. Több olyan szubsztituált karbamidszármazékot is azonosítottunk, amelyek a GF jó gátlószerei, röntgenkrisztallográfiás adatok alapján az enzim aktív centrumához és a nemrégiben felfedezett új allosztérikus gátlóhelyéhez kötődik az egyik ilyen vegyület. A glükopiranozilidén-spiro-tiohidantoin (TH) mind a vázizom, mind a máj GF enzimek hatékony gátlószere. Kimutattuk, hogy 50 mikroM TH Wistar patkányok májából készített gélszűrt kivonatban felfüggesztette a GF és GS koordinált szabályozását, megszüntette a latenciát a GS aktiválásában. Sztreptozotocin-indukált diabéteszes állatokban a TH kezelés hatására jelentősen csökkent a vércukorszint és növekedett a máj glikogéntartalma. Elhízott Zucker diabéteszes patkányokat i.v. TH-val kezelve a kontrollhoz képest jelentősen csökkent a máj GFa szintje és a GS aktiválódása is gyorsult. Vizsgáltuk a TH hatását kontroll és sztreptozotocin indukált diabéteszes patkányok inzulinérzékenységére és vércukorszintjére. A TH fokozta az inzulinérzékenységet a kezelt állatokban elősegítve ezzel a vércukor-koncentrációjának helyreállítását. The major role of hepatic glycogen is to supply glucose to the circulation maintaining the normal blood glucose level. In muscle and liver, the accumulation and breakdown of glycogen are regulated by the reciprocal activities of glycogen phosphorylase and glycogen synthase. Glycogen phosphorylase catalyses the key step of glycogen degradation and its activity can be inhibited by glucose and its analogues. Obviously, any readily accessible inhibitor of glycogen phosphorylase can be used as a potential therapy of non-insulin-dependent or type 2 diabetes. Hepatic glycogen phosphorylase has been identified as a new target for drug design that control blood glucose concentration. One of the aims of our present study was studying the newly synthesized glucose analogue inhibitors by assaying the inhibitory potential with purified rabbit muscle or rat liver glycogen phosphorylases. Our investigations showed that spiro-thiohydantoin derivatives are very potent inhibitors with Ki values in the low micromolar range. Furthermore, substituted urea compounds have been identified as good inhibitors also binding to the active centre and the recently discovered new allosteric binding site of glycogen phosphorylase as revealed by crystallographic studies. By the assay of several glucose derivatives as possible inhibitors of glycogen phosphorylase structure-activity relationships were analyzed. Glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin (TH) was found as one of the most potent glucose derivate which inhibits the catalytic activity of both muscle and liver glycogen phosphorylase. We have demonstrated the co-ordinated regulation of glycogen phosphorylase and synthase by 50 microM TH in liver extracts of Wistar rats resulting in the activation of synthase by shortening the latency compared with control animals. TH was also effective in lowering blood glucose level and restoring hepatic glycogen content in streptozotocin-induced diabetic rats. Furthermore, intravenous administration of TH to Zucker diabetic fatty rats significantly decreased the hepatic glycogen phosphorylase a level and the activation of synthase started without any delay. TH was also tested on the insulin sensitivity and blood glucose level of control and streptozotocin-treated rats. TH increased the insulin sensitivity and also contributed to the partial restoration of blood glucose level of treated animals proving its efficiency as a possible antihyperglycaemic agent.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Bacterial metabolite effects on intestinal motilityVarga, Luca Anna; Uray, Karen; Docsa, Tibor; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Vegytani Intézet; DE--Általános Orvostudományi Kar; Dr. Fagyas, Miklós; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai Intézet::Klinikai Fiziológiai Nem Önálló TanszékChanges in the intestinal microbiome can be affected by an individual's state of health, stress, antibiotics, diet, and geographic location. Published data show that the microbiome affects colonic function and vice versa. However, the effects of the microbiome on small intestinal contractile activity are not well known. The small intestine does not have a large bacterial load like the colon. Thus, the bacteria themselves are not likely to have a direct effect on small intestinal function. However, metabolites of bacteria in the colon enter the circulation and sometimes reach relatively high concentrations. Thus, microbiome metabolites may affect intestinal function, including intestinal motility. The objective of this study was to determine the effects of bacterial metabolites on intestinal motility.Tétel Korlátozottan hozzáférhető C-(2-Deoxy-D-arabino-hex-1-enopyranosyl)-oxadiazoles: synthesis of possible isomers and their evaluation as glycogen phosphorylase inhibitors(2015) Bokor, Éva; Szennyes, Eszter; Csupász, Tibor; Tóth, Nóra; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Somsák, LászlóTétel Korlátozottan hozzáférhető C-Glucopyranosyl-1,2,4-triazol-5-ones: synthesis and inhibition of glycogen phosphorylase(2016) Bokor, Éva; Széles, Zsolt; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Somsák, LászlóTétel Korlátozottan hozzáférhető C-Glucopyranosyl-1,2,4-triazoles As New Potent Inhibitors of Glycogen Phosphorylase(2013) Bokor, Éva; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Somsák, LászlóTétel Korlátozottan hozzáférhető Computationally motivated synthesis and enzyme kinetic evaluation of N-([beta]-D-glucopyranosyl)-1,2,4-triazolecarboxamides as glycogen phosphorylase inhibitors(2015) Begum, Jaida; Varga, Gergely; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Hayes, Joseph M.; Juhász, László; Somsák, LászlóTétel Szabadon hozzáférhető CXCL1 is upregulated during the development of ileus resulting in decreased intestinal contractile activity(2020) Docsa, Tibor; Bhattarai, Deepa; Sipos, Ádám; Wade, Charles E.; Cox, Charles S.; Uray, KarenTétel Szabadon hozzáférhető Design and Synthesis of 3-(β-D-Glucopyranosyl)-4-amino/4-guanidino Pyrazole Derivatives and Analysis of Their Glycogen Phosphorylase Inhibitory Potential(2023) Kun, Sándor; Mathomes, Rachel T.; Docsa, Tibor; Somsák, László; Hayes, Joseph M.Tétel Szabadon hozzáférhető Dual-Target Compounds against Type 2 Diabetes Mellitus: proof of Concept for Sodium Dependent Glucose Transporter (SGLT) and Glycogen Phosphorylase (GP) Inhibitors(2021) Sipos, Ádám; Szennyes, Eszter; Hajnal, Éva; Kun, Sándor; Szabó, Erzsébet Katalin; Uray, Karen; Somsák, László; Docsa, Tibor; Bokor, ÉvaTétel Szabadon hozzáférhető Effect of glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin on glycogen metabolism in liver tissues of streptozotocin-induced and obese diabetic rats(2011) Docsa, Tibor; Czifrák, Katalin; Hüse, Csaba; Somsák, László; Gergely, PálTétel Korlátozottan hozzáférhető Glikogén foszforiláz inhibitor (KB228) hatásának vizsgálata HEK sejtek glükózfelvételéreKiss, Ildikó; Docsa, Tibor; DE--Természettudományi és Technológiai Kar--Biológiai és Ökológiai IntézetDolgozatom célja a cukorbetegség teljeskörű bemutatása, munkám része volt, hogy bemutassak új diabétesz gyógyszereket, melyek a vesét célozzák, illetve a glikogén foszforiláz inhibitor (KB228) hatásának vizsgálata HEK sejtek glükózfelvételére.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Glikogén foszforiláz inhibitorok hatásának vizsgálata emlős tumoros sejtek proliferációjáraAnita, Bereczki; Docsa, Tibor; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar; Orvosi Vegytani Intézet; DE--Általános Orvostudományi Kar; Szatmári, István; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar; Biokémiai és Molekuláris Biológiai IntézetA máj glikogén legfontosabb fiziológiai szerepe a glükóz raktározása és gyors mobilizálása, ami megfordítható lebomlási és felépítési folyamatokon keresztül hozzájárul a szervezet vércukorszintjének megfelelő szinten tartásához. A glikogén szintézise és lebontása a glikogén foszforiláz (GF) illetve a glikogén szintetáz (GS) enzimek szabályozásával történik. A glikogén foszforiláz a glikogén lebontásának első lépését katalizálja, az enzim természetes gátlószere a glükóz, ezért alapkoncepciónk szerint a glükózanalóg vegyületekgátolhatják a GF katalitikus aktivitását. A májban lévő GF enzimet, mint a gyógyszertervezések potenciális célpontját azonosították. Feltételezhető, hogy a GF különbözőgátlószerei a glikogenolízist gátolva alkalmasak lehetnek a II. típusú diabétesz terápiás kezelésére. Mivel a tumoros sejtekben a glikolízis sebessége többszöröse is lehet egy egészséges sejthez képest, felvetődhet a gondolat, hogy a glikogénből származó glükóz mennyiségének a csökkentése (a GF gátlásával) hatássallehet a tumoros sejtek osztódására is. Munkám egyik célja az volt, hogy új lehetséges GF gátlószerek kinetikai adatait meghatározzam és olyan inhibitorokat azonosítsak, amelyek gátlási állandója (Ki) lehetőleg az alacsony μM vagy éppen nM koncentrációtartományban található. Munkám során sok vegyület GF-re kifejtett gátló hatását vizsgáltam.Kutatócsoportunkkal számos olyan vegyületet találtunk, amelyek jó gátlási állandóval rendelkeztek, ezek közül a diplomadolgozatomban a KB228 glükózszármazék hatását vizsgáltam MCF7 sejtvonalon. Méréseimből kiderült, hogy a KB228 még magas koncentrációban (500 µM) sem mutat citotoxikus hatást. A sejtproliferációra gyakarolt hatását négy napos kísérletben vizsgáltam, az eredmények azt mutatták, hogy a KB228 kezelés csökkenti tumoros sejtek proliferációjának a sebességét. A sejten kívüli glükózkoncentráció függvényében a KB228 enyhén befolyásolta az MCF7 sejtek sejtciklusát is. Alacsony és magas glükóz koncentráció mellett is megemelte a sejtek glikogéntartalmát, hatékonyan gátolta a glikogén foszforiláz enzim működését. Eredményeinkből arra a következtetésre jutottunk, hogy tumoros sejtvonalat egy glikogén foszforiláz inhibitorral (KB228) kezelve a glikogenolízis gátolható és növelhető a sejtekben a raktározott glikogén mennyisége. A glikogén metabolizmus ilyen módon történő gátlása csökkenti tumoros sejtek proliferációs sebességét, ezzel új terápiás utat nyithat meg a rákos sejtek terápiás kezelésében.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Glikogén foszforiláz inhibitorok hatásának vizsgálata tumoros sejtek proliferációjára és a glükóz metabolizmusára MCF-7 sejtvonalonSipos, Ádám; Docsa, Tibor; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar; DE--Gyógyszerésztudományi Kar; Juhász, Mária; Bokor, Éva; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar; Debreceni Egyetem::Természettudományi és Technológiai KarA máj glikogén fontos szerepet tölt be a normál vércukorszint beállításában, mivel lebontásával, és szintézisével a szervezet szabályozni tudja a vér glükóz koncentrációját. A glikogén foszforiláz enzim gátlásának jelentősége új terápiás célpontja lehet nem inzulin függő diabetes mellitusban, és a különféle daganatok terápiájában. A sejtekbe jutott glükóz anyagcseréje összetett módon szabályozódik, a glikolízisbe kerülő glükóz jelentős része átmegy a glikogén szintézis/lebontás útvonalán. A glikogenolízis gátlása a GF-re ható molekulákkal megváltoztathatja a sejtciklust, lassítva vagy megállítva azt. Nem ismeretes, hogy ez a mechanizmus egészséges, illetve rákos sejtekben különböző-e, de a tumoros sejtek eltérő energia igénye szabályozási lehetőséget kínál. Munkám egyik fő célja, új potenciális glikogén foszforiláz inhibitorok gátlási állandójának meghatározása, újabb, jó gátlási állandóval rendelkező gátlószerek azonosítása, és hatásuk vizsgálata MCF-7 sejtvonalon a sejtek proliferációjának sebességére, és a glikogén anyagcserére. Munkám során több vegyület kinetikai elemzését végeztem, de ebben a sorozatban nem találtam, olyan vegyületet, amelyet alkalmazhattunk volna kísérleteinkben, ezért már korábban azonosított KB228 és BF142 vegyületeket használtam. A kísérleteimből látható, hogy a BF142 nem citotoxikus még 500 μM-os koncentrációban sem, és a KB228 sem a korábbi mérési adatok alapján. Hat napos KB228 és BF142 kezelés hatására MCF-7 sejtek proliferációja különböző módon változott. A sejtek összes fehérjéjének és nukleinsav mennyiségének a meghatározása alapján azt állapítottuk meg, hogy a glükóz vázzal rendelkező GF inhibitor (KB228) a csökkentette a borkősav-származék (BF142) növelte a sejtek proliferációjának sebességét. Mindkét vegyület csökkentette viszont a glikolízis, és növelte a zsírsavak lebontásának sebességét. A KB228 hatásos dózisa jelentősen alacsonyabbnak bizonyult, mint a BF142 vegyületnek. A glutamin, mint másodlagos szén és energiaforrása a sejteknek jelentősen befolyásolja a sejtek osztódását. A glutamint nem tartalmazó médiummal kezelt sejtek proliferációja csökkent a kontrollhoz képest, viszont az alacsony koncentrációjú GF inhibitor kezelés hatására ez a proliferáció ismét felgyorsult. Jelen ismereteinkkel nem tudjuk megmagyarázni, hogy glutamin hiánya és az alacsony GF inhibitor koncentráció miért okozott, a korábbival ellentétes, proliferáció növelő hatást. Az eredményekből arra következtethetünk, hogy a Debreceni Egyetem Szerves Kémia Tanszékén szintetizált és munkacsoportunk által azonosított GF inhibitorok már alacsony koncentrációban is jelentősen befolyásolják a sejtek metabolikus útvonalait, csökkentve a glükóz lebontását és növelve a lebontott zsírsavak mennyiségét. Ellenben alkalmazásuk, mint lehetséges tumorellenes szerek, amelyek anti-Warburg-hatást okozhatnak a sejtekben nem megalapozott.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Glikogén foszforiláz inhibitorok kinetikai vizsgálata és hatásuk tanulmányozása különböző humán sejtvonalakban(2013-05-14T07:32:10Z) Bereczki, Anita; Docsa, Tibor; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar--Biológiai és Ökológiai IntézetA glikogén foszforiláz a glikogén lebontását katalizálja a májban és az izomban. A glikogén foszforilázhoz specifikusan kapcsolódó inhibitor molekulák megakadályozzák az enzim aktiválódását, ezáltal a glikogén lebontását, vagyis a vércukorszint csökkentésében játszanak szerepet. Különböző inhibitor molekulák kifejlesztésével, és azok orális, antihiperglikémiás szerként való alkalmazásával, lehetővé válhat a diabétesz kezelése.Tétel Szabadon hozzáférhető A glikogén-foszforiláz inhibitorok új alkalmazása: nátrium-glükóz kotranszport gátlása vesébenSipos, Ádám; Docsa, Tibor; Molekuláris orvostudomány doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Vegytani intézetAz utóbbi évtizedben a tudomány gyors fejlődése megteremtette a lehetőségét, hogy a kutatók in vitro és in vivo kísérletek nélkül számítógép segítségével (in silico) gátlószereket tervezzenek. J. M. Hayes és munkatársai ilyen számítógépes szűrést végeztek, hogy lehetséges aktív centrumon keresztül gátolni képes glikogén foszforiláz inhibitor molekulákat azonosítsanak. A vizsgált vegyületek közül a 7 legígéretesebb molekula ki lett választva, melyeket Somsák László és munkacsoportja megszintetizált. Jelen munkám egyik célja, hogy elvégezzük a kiválasztott vegyületek kinetikai méréseit, és összehasonlítsuk a számítógéppel kapott eredményeket az in vitro kísérletek során kapott eredményekkel. A vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a mért Ki-vel rendelkező vegyületek kompetitív módon gátolják az enzim aktív centrumát. A szimuláció által legjobb gátlószernek jósolt 5c vegyület rendelkezett a legalacsonyabb mért Ki értékkel (1,97 μM), de a számítógépes számítások előrejelzéseitől elmaradt. A 13b (Ki = 4,58 μM) 12b (Ki = 26,2 μM) erőssége megfelelt a számításoknak megfelelően azonban a 13a (Ki = 68,6 μM) és a 13c (Ki = 71,1 μM) a várt értéktől elmaradt. A 12a (Ki = 326 μM) 12c (Ki = 540 μM) vegyületek sokkal gyengébb inhibitoroknak bizonyultak, mint azt a számítások után vártuk. Munkám másik részében glükóz analóg inhibitor vegyületek SGLT1 és 2 gátlóképességét vizsgáltam. A vizsgált vegyületek kiválasztásánál figyelembe vettük, hogy az orvosi gyakorlatban használt SGLT2 inhibitorok szerkezetéhez hasonló glikogén foszforiláz inhibitorok is képesek lehetnek gátolni az SGLT2 fehérjét. A vizsgálat elvégzéséhez lentivirális transzfekcióval létre hoztunk SGLT1 és SGLT2-t fehérjét overexpresszáló stabil sejtvonalakat. A transzfekció sikerességét Western blot, és 2-NBDG felvétel segítségével bizonyítottuk. Továbbá a sejtvonalakat dapagliflozin segítségével validáltuk. A tesztelt vegyületek nem mutattak citotoxicitást. A vizsgált vegyületeket 2 csoportra osztottuk, egyik csoport tagjai újonnan szintetizált vegyületek, a másik csoport korábban glikogén foszforiláz gátlásra vizsgált vegyületek. Az első csoport tagjai között néhány új SGLT-inhibitort azonosítottunk, amelyek IC50 értékei mikromol tartományban volt, de elmaradtak az ismert C-glükozil-arén típusú inhibitorok gátlóképességéhez képest. A proximális aromás csoport, oxadiazol vagy triazolra történő cseréje a gátlás 20-30-szoros gyengüléséhez vezetett (23a vs. 19a és 20a). Egy fenilgyűrű bejuttatása az 1,2,4-triazol N1-atomjára jelentős hatékonyság javulást eredményezett (23c vs. 23a), míg egy hidroxi-etilcsoport azonos helyzetbe kapcsolása a gátlás teljes elvesztését okozta (23a vs. 23b). A 22 (imidazol) a 23a-val (1,2,4-triazol) összehasonlítva, amely szintén tartalmaz NH-csoportot, ~20-szor hatékonyabbnak bizonyult. Második csoportban a tiazolt tartalmazó vegyületek nem mutattak gátló hatást. A vegyületek többsége az SGLT2-t jobban gátolta, mint az SGLT1-et, kivétel a 26b és a 29b vegyületek, melyek az SGLT1-et gátolták jobban. Továbbá a 25a – 25b és a 28a – 28b összehasonlításban, a 2-naftil-származékok erősebb gátolták az SGLT2-t, mint az SGLT1-et. A 28b vegyület, 3,5 μM SGLT2 IC50 értékével, a legjobb inhibitornak bizonyult, és figyelembe véve a GF nanomol gátlását, a 28b vegyület egy több célpontú vegyület, amely kiindulópontja lehet további antidiabetikus vizsgálatokban.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Glucopyranosylidene-spiro-iminothiazolidinone, a New Bicyclic Ring System: Synthesis, Derivatization, and Evaluation for Inhibition of Glycogen Phosphorylase by Enzyme Kinetic and Crystallographic Methods(2014) Czifrák, Katalin; Páhi, András; Deák, Szabina; Kiss-Szikszai, Attila; Kövér, Katalin, E.; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Alexacou, Kyra-Melinda; Papakonstantinou, Maria; Leonidas, Demetres D.; Zographos, Spyros E.; Chrysina, Evangelia D.; Somsák, LászlóTétel Korlátozottan hozzáférhető Glucose-based spiro-heterocycles as potent inhibitors of glycogen phosphorylase(2009) Nagy, Veronika; Benltifa, Mahmoud; Vidal, Sébastien; Berzsényi, Eszter; Teilhet, Cathie; Czifrák, Katalin; Batta, Gyula; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Somsák, László; Praly, Jean-PierreTétel Korlátozottan hozzáférhető Glucose-derived spiro-isoxazolines are anti-hyperglycemic agents against type 2 diabetes through glycogen phosphorylase inhibition(2016) Goyard, David; Kónya, Bálint; Chajistamatiou, Aikaterini S.; Chrysina, Evangelia D.; Leroy, Jérémy; Balzarin, Sophie; Tournier, Michel; Tousch, Didier; Petit, Pierre; Duret, Cédric; Maurel, Patrick; Somsák, László; Docsa, Tibor; Gergely, Pál; Praly, Jean-Pierre; Azay-Milhau, Jacqueline; Vidal, SébastienTétel Korlátozottan hozzáférhető Glükózanalógok hatásának vizsgálata a glikogén anyagcsere enzimeire(2010-05-17T13:56:20Z) Patai, Zoltán; Docsa, Tibor; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar--Biológiai és Ökológiai IntézetA szakdolgozat a glikogén foszforilázról és a glükózanalógok vizsgálatáról szól.
- «
- 1 (current)
- 2
- 3
- »