Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola

Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez

https://hdl.handle.net/2437/2312

Általános Orvostudományi Kar

Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Tósaki Árpád)

Orvostudományi doktori tanács

D45

Doktori program:

  • Mikrobiológia
    (programvezető: Dr. Gergely Lajos)
  • Farmakológia
    (programvezető: Dr. Tósaki Árpád)

Böngészés

Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola Tárgyszó szerinti böngészés "A1 adenozin receptor"

Megjelenítve 1 - 3 (Összesen 3)
  • Bélyegkép
    TételKorlátozottan hozzáférhető
    A nukleozis transzport gátlás hatása az interstitialis adenozin koncentrációra az A1 adenozin receptorok környezetében eu- illetve hyperthyreoid tengerimalac pitvaron
    (2007) Karsai, Dénes; Tósaki, Árpád; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--OEC--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerhatástani Tanszék
    Munkánk során az [Ado]ISF NT gátlás okozta változásának jellemzésére két módszert használtunk fel és hasonlítottunk össze: algebrai számítást a Langmuir-Hill egyenletben kifejezett klasszikus összefüggés alapján, valamint regresszióanalízist a Langmuir-Hill egyenletből levezetett koncentráció-meghatározó egyenlet illesztése révén („receptorial responsiveness method”: RRM). Vizsgálataink szerint az RRM lehetővé teszi valamely agonista (illetve modulátor) receptorközeli koncentrációváltozásának jellemzését azokban az esetekben is, amikor az agonista bomlékonysága miatt a Langmuir-Hill egyenlet erre nem használható. Ennek elsősorban akkor van jelentősége, ha az adott agonista koncentrációját az agonista receptorát tartalmazó kompartmentben más módszerrel nehéz pontosan meghatározni. Vagyis, egy bomlékony agonista közvetlenül gyakorlatilag mérhetetlen receptorközeli koncentrációváltozását egy olyan stabil agonista ekvieffektív koncentrációival jellemezhetjük, amely azonos (vagy nagyon hasonló) szignáltranszdukciójú, mint a bomlékony agonista. Az RRM által szolgáltatott jellemző segítségével eltérő enzim- illetve transzporter-aktivitású szövetek bomlékony agonistáinak koncentrációváltozásai is összehasonlíthatóak. Ismert, hogy hyperthyreoid szívben megváltozik egy sor Ado specifikus enzim és carrier aktivitása. Mivel ezek a változások alig érintik a relatíve stabil CPA eliminációját vérmentes pitvarszöveten, a NT gátlás okozta [Ado]ISF változást megbízhatóan kvantifikálja a CPA RRM segítségével meghatározott ekvieffektív koncentrációja (cx). Eredményeink szerint hyperthyreoid pitvarokon az NT gátlás mintegy 2-2.5-szeres cx növekedést okoz az euthyreoid pitvarokhoz képest, ami az [Ado]ISF nagyobb mértékű növekedését mutatja hyperthyreoid pitvaron NT gátló jelenlétében. Ez arra utal, hogy a hyperthyreosis nem változtatja meg a NT fiziológiás irányát, sőt a hyperthyreoid állapotra fokozott intracelluláris tér felé irányuló NT jellemző az euthyreoid viszonyokhoz képest. ----- In our studies, two methods were used to characterize and compare the change in [Ado]ISF elicited by NT blockade: an algebraic calculation based on the relationship expressed in the Langmuir-Hill equation, and a regression analysis by fitting a concentration determining equation derived from the Langmuir-Hill equation („receptorial responsiveness method”: RRM). On the basis of our results, the RRM enables the characterization of a change in concentration of an agonist or a modulator in the microenvironment of its receptor, when the Langmuir-Hill equation cannot be used due to degradability of the given agent. The impact of this method stems from the fact that concentration of degradable agents is difficult to assess in the compartment containing the receptors of the agents. By means of the RRM, changes in concentration of degradable agents practically immeasurable directly can be characterized by concentrations of stable agents, which have signal-transduction similar to degradable agents in question. With the help of the index provided by the RRM, changes in concentration of degradable agents become comparable even between tissues with different enzyme and transporter activities. It is well-known that several enzyme and carrier activities are modified in the hyperthyreoid heart. Since these alterations hardly affect elimination of CPA, a relatively stable compound in asanguineous atrial tissue, the change in [Ado]ISF accompanying NT blockade can be reliably characterized by the equieffective concentration of CPA computed by the RRM (cx). Our results show that NT inhibition causes an increase in cx approximately 2-2.5 fold greater in hyperthyroid atria than in euthyroid ones, indicating a greater increase in [Ado]ISF elicited by NT blockade in hyperthyroid atria. It can be concluded that hyperthyroidism does not alter the physiological direction of NT; moreover it does enhance NT directed to the cell interior as compared to the euthyroid condition.
  • Bélyegkép
    TételKorlátozottan hozzáférhető
    A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) hasznosíthatósága és megbízhatósága, különös tekintettel az agonisták és a biológiai rendszer tulajdonságainak befolyására
    (2011) Grenczer, Mária; Gesztelyi, Rudolf; Grenczer, Mária; Gyógyszertudományok doktori iskola
    Összefoglalás A jelen értekezés vizsgálatai során a következő kérdésekre válaszoltunk: 1. vizsgálat: Hogyan befolyásolja az ADA gátlása egy ADA rezisztens A1 receptor agonista hatását eu- és hyperthyreoid tengerimalac bal pitvaron? Az ADA gátlás fokozza az ADA rezisztens A1 receptor agonista CPA kiváltotta negatív inotróp hatást hyperthyreoid tengerimalac bal pitvaron, míg ez a jelenség csak jelzésszerűen figyelhető meg euthyreoid pitvaron. A jelenség oka feltehetően a hyperthyreoid A1 receptor jelátviteli hatékonyságának növekedése, melynek létrehozásában felvethető az intracelluláris adenozin-többlet szerepe. 2. vizsgálat - 1. szakasz: Hogyan befolyásolja a meghatározandó cbias nagysága és a rendszert jellemző nop az RRM pontosságát? A cbias becslése nop = 1 mellett a legpontosabb, de a torzító agonista EC25 és EC75 értéke között minden vizsgált nop esetén elfogadható. Ha azonban a cbias nagy és az nop < 1, a becslések elfogadhatatlanul pontatlanná válnak. 2. szakasz: Hogy befolyásolja a torzító és a teszt agonista egymástól eltérő affinitása és kötődés utáni hatáskiváltó képessége (efficacy) az RRM pontosságát? Míg a torzító és a teszt agonista eltérő affinitása nem befolyásolja az RRM pontosságát, az eltérő hatáskiváltó képesség igen. Az RRM illesztett egyenletének lefutásából azonban következtetni lehet a becslések megbízhatóságára, továbbá arra, hogyan lehet megbízhatóbb eredményhez jutni. Ha az RRM egyenlete látványosan „alatta majd fölötte” illetve „fölötte majd alatta” lefutású a E/c görbe adatpontjaihoz képest, a becsléseket óvatosan kell kezelni és a koncentráció-meghatározást érdemes megismételni egy nagyobb illetve kisebb hatáskiváltó képességű teszt agonistával. 3. szakasz: Hogyan befolyásolja a E/c görbék aszimmetriájának figyelembe vétele az RRM pontosságát? A E/c görbe aszimmetria figyelembevétele az RRM kivitelezése során a legtöbb esetben nem javítja számottevően a becslések pontosságát és nem befolyásolja lényegesen a módszer hibáit. Ez alapján nincs okunk lecserélni az RRM eddig használt egyenletét egy bonyolultabbra azért, hogy alkalmazkodjunk a E/c görbék aszimmetriájához. Feltártuk az RRM egy eddig nem tapasztalt korlátját is: ha a torzító agonista hatékonysága (efficacy) nagyobb, mint a teszt agonistáé, a koncentráció-becslés meghiúsulhat nagy cbias és egyidejűleg kis nop értékeknél. Summary During the investigations of the present PhD thesis, the following questions were addressed: Study1: How does the inhibition of ADA influence the effect of an ADA-resistant A1 receptor agonist in eu- and hyperthyroid guinea pig left atria? The ADA inhibition enhances the negative inotropic effect evoked by CPA, an ADA-resistant A1 receptor agonist, on the hyperthyroid but not euthyroid guinea pig left atrium. This is probably due to an increase in the signal amplification of the hyperthyroid A1 receptor, and this might be mediated by the surplus intracellular adenosine content. Study 2 - part 1: How does the magnitude of cbias (to be estimated) and nop (characterizing the system) influence the accuracy of RRM? The estimation of cbias is the most accurate in the case of nop = 1, but for biasing agonist doses between EC25 and EC75, the estimation is acceptable using every investigated nop. If cbias is high and nop < 1, estimates become wrong. part 2: How does affinity and efficacy of the agonists influence the accuracy of RRM if the biasing and test agonist are different? While difference in affinity for the biasing and test agonist does not affect the estimation accuracy of RRM, the different efficacy does. However, the running of the fitted equation of RRM provides useful information about the reliability of estimates, and about how to obtain more reliable estimates. If the fitted equation of RRM has a considerable “below then above” or “above then below” character in relation to data points of an E/c curve, the estimates should be treated with caution, furthermore it is worthwhile repeating the measurement with a test agonist having a greater or smaller efficacy, respectively. part 3: How does allowance of asymmetry of E/c curves influence the accuracy of RRM? In most cases, allowing for E/c curve asymmetry does not ameliorate substantially the accuracy of RRM, and it has no significant influence on the limitations of the method. Thus, there is no reason to exchange the simpler Hill model in RRM for a more complicated one to comply with a possible asymmetry of E/c curves. In addition, another limitation of RRM was revealed: if efficacy of the biasing agonist is greater than that of the test agonist, the estimation can fail at simultaneously high cbias and small nop values.
  • Bélyegkép
    TételSzabadon hozzáférhető
    The receptorial responsiveness method (RRM), a tool to allow a new insight into the A1 adenosinergic and M2 muscarinergic regulatory mechanisms in eu- and hyperthyroid guinea pig atria
    (2015) Pák, Krisztián; Gesztelyi, Rudolf; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerhatástani Tanszék
    A hyperthyreosis több mechanizmus révén is növeli a kardiovaszkuláris mortalitást, beleértve az iszkémiás szívbetegség magasabb rizikóját is. Ezzel összhangban azok a terápiás stratégiák, amelyek fokozzák a szív iszkémia-reperfúzióval szembeni védekezőképességét, különösen hasznosak lehetnek a hyperthyreoid betegek számára. Az egyik ilyen ígéretes lehetőség az A1 adenozin receptor (direkt vagy indirekt módon való) aktiválása, mivel az A1 adenozinerg útvonalak is részt vesznek az iszkémiás prekondícionálás jelenségének kialakításában. Ezek az A1 adenozinerg stimuláló anyagok lehetnek A1 receptor agonisták, továbbá a szöveti adenozin-szintet növelő anyagok, mint pl. az adenozin eliminációjában szereplő adenozin dezamináz enzim (ADA) gátlószerei. Az exogén A1 receptor agonisták alkalmazása azonban, még ha parciálisak is, mellékhatások megjelenését vonja maga után. Egy korábbi vizsgálatunkban nagy A1 receptor rezervet találtunk a negatív inotrópiára nézve izolált tengerimalac bal pitvaron. Ez arra utal, hogy az A1 receptorok stimulációja csökkenteti a pitvarok mechanikai aktivitását in vivo is. A pajzsmirigyhormonok szívre gyakorolt hatása miatt a hyperthyreosis befolyásolhatja az A1 receptor agonisták lehetséges mellékhatásait is. Első vizsgálatunk során azt találtuk, hogy a tiroxin kezelés nem befolyásolja lényegesen az A1 receptor rezervet az adenozinnal kiváltott direkt negatív inotróp hatás tekintetében. Következésképpen egy A1 adenozinerg stimuláns, bármilyen indikációban alkalmazzák is, feltehetően ugyanolyan mértékben képes csökkenteni a pitvari kontrakciós erőt hyperthyreoid állapotban, mint euthyreoidban. Eredményeink egyben azt is sugallják, hogy az A1 adenozinerg rendszer kardioprotektív működése is megtartott hyperthyreoid állapotban, legalábbis az A1 receptor és szignalizációja szintjén. A második vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az ADA gátlás (szemben a nukleozid transzport blokáddal) növelte az A1 adenozinerg rendszer jelerősítését (míg az M2 muszkarinerg rendszerét nem). Az ADA gátlás ezen hatása mind eu-, mind hyperthyreoid állapotban kifejlődött, de erősebbnek mutatkozott hyperthyreosisban. Mindazonáltal az ADA gátlása kisebb mértékű interstitialis adenozin-szint növekedést okozott, mint a nukleozid transzport gátlása, mindkét thyreoid állapotban. Eredményeink alapján az ADA gátlás az interstitialis adenozin-szint emelése mellett egy másik (pajzsmirigyhormon-érzékeny) mechanizmuson keresztül fokozza a pitvari A1 adenozinerg működést, ezzel az ADA gátlás egy új hatásmechanizmusának lehetőségét sugallva.