Egészségtudományok Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Egészségtudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Harangi Mariann)
Orvostudományi doktori tanács
D46
Doktori programok:
- Megelőző orvostan és népegészségtan
(programvezető: Dr. Ádány Róza) - Anyagcsere és endokrin betegségek megelőzése és kontrollja
(programvezető: Dr. Paragh György)
Böngészés
Egészségtudományok Doktori Iskola Megjelenés dátuma szerinti böngészés
Megjelenítve 1 - 20 (Összesen 146)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető Humán malignus melanoma progressziójával társuló genetikai eltérések analízise in situ hibridizációs módszerekkel(2001) Ádám, Zsuzsanna; Balázs, Margit; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskolaA betegekből származó melanoma szövetmintákon és sejtvonalakon végzett kísérleteink során alkalmazott CGH és FISH érzékeny és hatékony módszernek bizonyult a melanoma kromoszómális eltéréseinek kimutatásában. Primer melanomán és metasztázisán interfázisos FISH módszerrel bizonyítottuk, hogy a kromoszómális deléciók nemcsak a tumor progresszióban, de a tumor iniciációjában is szerepet játszanak. Megállapítottuk, hogy a genetikai aberrációk fokozatos akkumulációja együtt jár a melanoma agresszivitásának növekedésével. CGH adataink alapján a genetikailag heterogén primer tumor számos sejtpopulációja között a klonális szelekció eredményeként megjelenik a metasztatikus sejtklón. A 7-es kromoszóma többlete a malignus melanomában rossz prognózissal társul, eredményeink szerint aneuploidiája vagy a kromoszómán lokalizálódó gének amplifikációja kapcsolatban állhat a fokozott metasztázisképző potenciállal. Az agresszív, máj-metasztázist képző sejtvonalban a metasztázisképző hajlamhoz társuló genetikai eltérések közül eddig ismeretlen 4-es kromoszóma deléciója újabb fontos, az áttétképzéssel összefüggésbe hozható onko-szuppresszor gének jelenlétére hívhatja fel a figyelmet. Megállapítottuk, hogy a 9-es és 10-es kromoszóma vagy ezeknek a kromoszómáknak bizonyos szakaszai a metasztatikus progresszió korai fázisában deletálódnak és ezek a genetikai eltérések a távoli metasztázisok kialakulásában is szerepet játszanak. A 6p és a 8q szakaszok amplifikációja későbbi eltérések és elsősorban a tumor növekedésében és az invázióban játszanak szerepet, a 7-es kromoszóma aberráció a metasztázis megjelenéséhez, a 4-es kromoszóma elvesztése pedig a távoli máj-metasztázis kialakulásához köthető. Ezeknek a kromoszómáknak az aberrációi így egy progressziós sort képviselnek. Saját és az irodalomban megjelent tanulmányok alapján a 7-es kromoszóma többlet és a 9p és 10q kromoszóma karok vesztése a metasztázis kialakulásához kapcsolódó genetikai markereknek tekinthetők.Tétel Szabadon hozzáférhető A homológ és heterológ sejt-sejt kommunikáció és következményeinek vizsgálata tumoros mikrokörnyezetet modellező mono- és kokultúrákban(2001) Tóth, László; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskolaKísérleteinkben tumor kondicionált médiumban tenyésztett fibroblaszt monokultúrákban, valamint melanóma sejt/fibroblaszt kokultúrákban vizsgáltuk az intercelluláris kommunikáció alakulását, ill. a tenascin rexpressziójának jellegét és mértékét. Megállapítottuk, hogy: 1. A tumorsejtek által termelt és a tumor kondicionált tápfolyadékba is kiválasztott humorális faktorok hatására a fibroblasztok gap junction típusú intercelluláris kommunikációja szignifikánsan növekszik, míg párhuzamosan proliferációjuk csökken. 2. Melanóma sejt-fibroblaszt kokultúrákban, a fibroblasztokban, a tenascin reexpresszióját észleltük. A kokultúrában a tenascin heterogén eloszlása volt megfigyelhető és a pericelluláris tenascin reakció intenzitása lineárisan korrelált a fibroblasztokhoz asszociált melanómasejtek számával. 3. Melanóma kondicionált médiumban tenyésztett fibroblaszt kultúrákban tenascin produkció nem volt megfigyelhető. Eredményeink a melanóma sejtek és a fibroblasztok közötti kontakt szignalizáció és egy a melanómasejtek membránjában lokalizált aktív faktor szerepét valószínűsítik a tenascin szintézis indukciójában, míg a tumor kondicionált médium hatására létrejövő GJIC növekedés és sejtproliferáció csökkenés tumor sejt eredetű szekréciós termék(ek)nek a stróma sejteken érvényesülő hatására utal. Vizsgálatainkkal a rendkívül komplex gazdaszervezet-tumor kölcsönhatás egyes mozzanatainak jobb megértéséhez járultunk hozzá.Tétel Szabadon hozzáférhető A kardiovaszkuláris betegségekre hajlamosító genetikai tényezők és azok vizsgálatinaknak lehetőségei(2001) Pocsai, Zsuzsa; Ádány, Róza; Egészségtudományok doktori iskola; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészégügyi Iskola -- Megelőző Orvostani IntézetCardiovascular diseases with multifactorial origin, resulting from the interplay of genetic and environmental factors, present a particular challenge to different medical disciplines and are frequently associated with acquired hypercholesterolaemia. So far no studies have been carried out investigating the genetic status of the cardiovascular diseases among the Hungarian population. In different populations of the world more than 150 genetic alterations of the LDL receptor gene have been identified: each of those can result in hypercholesterolaemia, but no hot spots in the gene were detected so far. Because of the very variable genetic alterations of the LDL receptor gene in different populations none of the assays developed for the detection of different mutations/deletions in the regions of the gene can be adapted to study the possible DNA damages. We have developed a new molecular biological assay which allows to screen genetic abnormalities in the whole gene in most routine laboratories. Results of numerous studies regarding the relationship between apoE polymorphism and serum lipid parameters support the hypothesis that the presence of apoE ε2 allele has protective, while that of ε4 allele has permissive effect on the development of hypercholesterolaemia and, consequently, atherosclerosis. The aims of our apoE polymorphism studies were 1) to clarify whether the accumulation of the permissive allele can be observed in hypercholesterolaemic groups; and 2) to introduce a new method based on melting point analysis in our laboratory for rapid genotyping, which offers a powerful tool for accurate and reliable mutation detection in the gene. Our newly developed rapid, effective screening test enables the simultaneous analysis of DNA alterations affecting more than 20bp in any part of the LDL receptor gene. In a relatively simple multiplex PCR system all the 18 exons and the promoter region of the gene can be amplified and analysed in 7 different reaction mixtures using primer pairs flanking completely the coding region of the gene. Analysis of 20 consecutive Hungarian hypercholesterolaemic patients was proven no large deletions or other rearrangements in the LDL receptor gene in Eastern-Hungary. 247 hypercholesterolaemic patients were involved in the apoE polymorphism study. No significant differences were found either in allele frequency or in isotype frequency distributions comparing to the reference population based on 202 healthy Hungarian blood donors. These results do not support the hypothesis that individuals homozygous or heterozygous for the ε4 allele of apoE gene have increased risk of hypercholesterolaemia, and on the basis of these findings it cannot be excluded that the high prevalence of coronary heart disease in the Eastern-Hungarian population is strongly independent of the metabolic events in which apoE isoforms participate. Today, when more and more laboratories are planning to introduce polymorphism studies as a diagnostic test for increased risk of atherosclerosis, it is important to emphasise that further studies on the interrelationships between genetic polymorphisms of different genes involved in the lipid metabolism and different forms of hypercholesterolaemia are indicated.Tétel Szabadon hozzáférhető Laryngeális és hypopharyngeális daganatok összehasonlító elemzése immunhisztokémiai és komparatív genomiális hybridizációs módszerekkel(2001) Juhász, Attila Zoltán; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskolaA fej-nyaki daganatok előfordulási gyakorisága az elmúlt évtizedekben fokozatosan nőtt, így mára az összes daganatos megbetegedések jelentékeny hányadát teszik ki e régió tumorai. A fej-nyaki karcinómás betegek prognózisa az összes daganat típus között az egyik legkedvezőtlenebb, mindazon diagnosztikus és terápiás újdonság ellenére, melyek az utóbbi időben kerültek alkalmazásra ezen daganatok esetében. A klinikai lefolyás illetve prognózis tekintetében jellegzetes különbség észlelhető az anatómiailag szerves közelségben lévő szubrégiók tumorai között. Jól ismert a hypopharyngeális rákok igen rossz prognózisa, mely különösen szembetűnő a gége tumorokkal összehasonlítva. A malignus daganatok növekedési képességét és invazivitását a transzformált sejtekkel szomszédos tumor matrix nagyfokban befolyásolja. Munkánk egy részében a tumoros extracelluláris matrix egyik jellegzetes összetevőjének, a tenascinnak az eloszlását vizsgáltuk a fej-nyaki régió két anatómiailag közeli lokalizációjú, de eltérő metasztázisképző hajlamú altípusában: a gége és hypopharynx daganatokban. Vizsgálataink másik része a tumor progresszióval együtt járó másodlagos változások megismerése mellett azoknak a molekuláris genetikai eltéréseknek a felderítését célozta, melyek a daganatos sejteket jellemezték a fenti két szubrégió daganataiban. A tenascin kimutatását kettős és hármas immunfluoreszcens reakciók segítségével végeztük. A tenascin mellett a preparátumokban kimutatásra kerültek az epitheliális és endotheliális eredetű sejtek, valamint a proliferáló sejtek. A jellemző genetikai eltérések kimutatására CGH analízist végeztünk. Az immunhisztokémiai vizsgálatok során megfigyeltük, hogy a tenascin eloszlás fokozatosan változik a gége és hypopharynx karcinómákban a tumor progressziójával párhuzamosan. Megállapítottuk, hogy a tenascin expresszió üteme és mintázata a kétféle lokalizációjú tumorban jelentősen különbözik, és szoros korrelációt mutat a primer tumor metasztatizáló képességével, recidíva hajlamával. Sikerült bizonyítanunk a tenascin expresszió és neovaszkularizáció kapcsolatát a daganatok növekedése során, a tenascin ér-asszociált megjelenésének kimutatásával. Fentiek alapján igazoltuk a tenascin szerepét a tumor progresszió, neovaszkularizáció és metasztatizálás folyamatában, valamint bebizonyosodott, hogy a tenascin expresszió paraméterei kiváló prognosztikai faktorként használhatók fel az egyes fej-nyaki tumorok klinikai viselkedésének előrejelzésében. A genetikai eltérések kimutatása során, kísérleteink kezdeti szakaszában a CGH módszert sikeresen adaptáltuk a kétféle kiindulású tumor mintáinak vizsgálatára. A gége és hypopharynx daganatokat jellemző hasonló genetikai eltéréseken túl jól karakterizálható különbségeket is feltártunk az egyes kromoszóma szakaszokat érintő genomiális eltérések vonatkozásában. Ezek közül legjelentősebb a gége tumorokban 57%-os előfordulási gyakorisággal észlelt 8-as kromoszóma hosszú kar DNS többlet volt, melyet egyetlen hypopharyngeális daganatban sem észleltünk. A mindkét daganat típusban nagy gyakorisággal észlelt 3q kar DNS többlet, 3p kar DNS hiány, valamint 11q13 sáv amplifikáció is jelentősen eltérő frekvenciával került észlelésre a két alcsoportban. Ezeknek a genetikai különbségeknek is jelentős szerepük lehet a gége és hypopharynx rákok merőben eltérő klinikai viselkedésében. E miatt indokoltnak tartjuk a daganat lokalizációjának függvényében értékelni az egyes genomiális eltéréseket, melyek - fenti eredményeink alapján - hasznosak lehetnek az adott tumor prognózisának becslésekor. Vizsgálati eredményeink megerősítik a korábban az irodalomban már leírt, a gége és hypopharyngeális daganatokhoz rendelhető eltérő prognosztikai sajátosságokat, másrészt új adatokat szolgáltatnak a tumor progresszióval összefüggő tenascin expresszióban bekövetkező változásokról és genetikai eltérésekről.Tétel Szabadon hozzáférhető Az intracelluláris XIII-as véralvadási faktor A alegység szerepének vizsgálata a monocita/makrofágok fagocitózisában(2004) Sárváry, Attila; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskolaMunkánk során a monocita/makrofág sejtekben szintetizálódó transzglutamináz, a faktor XIII-A lehetséges intracelluláris funkcióját kívántuk vizsgálni. Irodalmi adatok alapján feltételeztük, hogy a FXIII-A-nak a monocita/makrofágokban szerepe lehet olyan intracelluláris folyamatokban, mint a citoszkeleton átrendeződése, mely a legkarakterisztikusabban a fagocitózisban nyilvánul meg. A vizsgálatainkat egyrészt egészséges donorokból izolált monociták sejttenyészetén, másrészt faktor XIII deficiens betegek monocitáin végeztük. 1. Megállapítottuk, hogy mind az Fcγ, mind a komplement receptor mediált fagocitózis növekedett a monociták makrofággá differenciálódását lehetővé tevő tenyésztés során és a 3. napon érte el a csúcspontját. A sejtek fagocitózisa jelentős mértékben gátolható monodanzilkadaverinnel, amely a transzglutaminázok által katalizált keresztkötések gátlószere. 2. A FXIII-A deficiens betegek monocitáinak Fcγ, komplement és lektin-szerű receptorokon keresztüli fagocitózisa szignifikáns csökkenést mutatott az egészséges kontrollok átlagértékeihez képest. 3. A tenyésztett monociták/makrofágok fagocitózisa a FXIII-A mRNS expressziójával és protein szintézisével párhuzamos változást mutatott. 4. Eredményeink szerint a FXIII-A szerepet játszhat a monociták/makrofágok Fcγ és komplement receptor mediált fagocitózisában. Eredményeink hozzájárulnak a FXIII-A intracelluláris szerepének jobb megértéséhez, azonban további vizsgálatok szükségesek annak tisztázásához, hogy a FXIII-A pontosan milyen szinten, hol játszik szerepet a citoszkeleton átrendeződésében vagy a fagocitózis folyamatának más lépéseiben.Tétel Szabadon hozzáférhető UV-irradiációt követő DNS-károsodás és reparáció a bőr sejtjeiben. In vitro vizsgálatok(2004) Emri, Gabriella; Horkay, Irén; Remenyik, Éva; Egészségtudományok doktori iskolaIn the present work we studied the DNA-damaging effect of solar UV-radiation at different biological endpoints after exposure. Our results demonstrate the usefulness of the comet-assay and the micronucleus (MN)-assay in this research field. 1. Using comet-assay we could differentiate between UVA- and UVB-irradiation induced DNA-damage and repair in cultured human HaCaT keratinocytes. Our results are in agreement with literature data. Furthermore, we have found that the alkaline comet-assay is not able to show the effect of PUVA (8-MOP+UVA) on DNA. 2. We could demonstrate by means of neutral comet-assay the formation of DNA-double strand breaks during DNA-repair following PUVA-induced DNA-damage. 3. A flow cytometry method we modified and applied made it possible to measure MN-induction with differentiation between nuclei in G0/G1- and G2/M-phase at the same time in cultured normal human fibroblasts (FB) ad keratinocytes (KC). We observed positive correlation between MN-induction and proportion of G2/M-phase nuclei in the sample. 4. We were the first to report that UVA is able to induce chromosomal damage in a dose dependent manner in human FB. 5. We have found that UVB-irradiation also induces chromosomal damage in a dose dependent manner in human melanocytes (MC) and FB, but the extent of the DNA-damage is different in the two cell types regarding the same radiation doses. 6. By means of comet-assay we have found that upon 4 h and 8 h of exposure to very low concentrations of formaldehyde (FA) significant DNA-protein crosslink-formation is present in normal human FB and in normal human KC. 7. We were the first to describe DNA-damage and repair kinetics induced by UV-irradiation in cultured normal human KC in comparison with FB using comet-assay. The DNA-damage and repair following UV-irradiation were dependent on the wavelength of UV and the repair kinetics was similar in the two cell types. 8. We have found that FA at a low concentration level interfered with DNA-resynthesis/ligation step of nucleotide excision repair following UVC- and UVB-irradiation. FA had no effect on the DNA-repair after UVA-irradiation. 9. We have found that the delay in DNA-repair resulted in an increase of chromosomal damage. FA at a concentration not inducing MN caused significant increase of UVC-induced chromosomal damage.Tétel Szabadon hozzáférhető Eltérő biológiai viselkedésű humán melanomák genetikai jellemzése in situ hibridizációs módszerekkel(2004) Treszl, Andrea; Balázs, Margit; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskola1. Interfázisos FISH analízissel kimutattuk, hogy primer melanomák és melanoma metasztázisok genetikailag heterogén sejtpopulációkat tartalmaznak. 2. A biológiai viselkedés szempontjából elkülönülő noduláris és felszínen terjedő melanomák között az alábbi kromoszóma eltéréseket figyeltük meg: •A 7-es kromoszóma kivételével, a felszínen terjedő melanomákban jelentős számban fordult elő monoszómiás sejtpopuláció. •Az 1-es, 3-as, 6-os, 7-es és 8-as kromoszómák poliszómiája a noduláris altípusban gyakoribb volt. •A 6-os kromoszóma poliszómiáját szignifikánsan több noduláris melanomában mutattuk ki. •A 9-es kromoszóma vesztést a szuperficiális altípusban, a 10-es kromoszóma egyik centromérájának delécióját a noduláris altípusban figyeltük meg gyakrabban. 3. Megállapítottuk, hogy a CGH-el korábban felismert 8q22-qter DNS többlet összefügg a c-myc onkogén kópiaszámának növekedésével. Jelentős mértékű c-myc amplifikáció csak a rosszabb prognózisú noduláris melanomákban volt kimutatható. 4. A c-myc gén amplifikációja és a klinikopatológiai paraméterek között az alábbi összefüggéseket találtuk: •A törzsön, illetve a fej-nyaki régión elhelyezkedő daganatok közül szignifikánsan több noduláris melanománál mutattunk ki c-myc amplifikációt, mint a végtagokon elhelyezkedő lézióknál. •A noduláris melanomák között az extra c-myc kópiát tartalmazó kifekélyesedett tumorok száma szignifikánsan nagyobb volt, mint a felszínen terjedő daganatoknál. •A nyirokcsomó metasztázist képző noduláris melanomák között szignifikánsan több daganat mutatott c-myc gén kópiaszám emelkedést. •Azoknál a betegeknél, akik a primer tumor eltávolítását követően 5 éven belül meghaltak, a c-myc gén kópiaszám emelkedés gyakoribb volt a noduláris melanomákban (p = 0,02). 5. A felszínen terjedő melanomából származtatott új sejtvonal genetikai elemzése során megállapítottuk: •A sejtvonal és az eredeti tumor eltéréseinek többsége a CGH profilok alapján megegyezett, ami arra utal, hogy a sejtvonal genetikai elváltozásai domináltak az eredeti tumorban is. •Az M35/01 sejtvonal kariotípusa komplex, a kromoszómák számbeli eltérései mellett számos strukturális eltérés is jelen volt. •A sejtvonal analízise centroméra- és gén-specifikus szondákkal felveti az aneuploidia szerepének fokozott fontosságát a daganatprogresszió során a génamplifikációval/delécióval szemben. •Az új melanoma sejtvonal genetikai elemzése bizonyítja, hogy a különböző szintű genetikai eltérések felismerése több módszer párhuzamos alkalmazását igényli. 6. A BAC és cDNS array alapú komparatív genom hibridizációs módszerekkel a kromoszómális CGH-hez képest pontosabban meghatározható az amplifikált és deletált szekvenciák lokalizációja. •Az array-CGH alapján a sejtvonalban a legnagyobb mértékű amplifikációt a 7q (7q22-q31), 15q (15q21-q25), 20q (20q13) kromoszómakarokon, a legnagyobb mértékű deléciót a 4q (4q12, 4q28-q31, 4q32-q33), 9p (9p21, 9p23, 9p24), 9q (9q21), 10q (10q23-q25), 12q (24.3), 16q (16q13-q21, 16q21, 16q23) 18p (18p11, 18q21-23), 17p (17p12) kromoszómaszakaszokon figyeltük meg. •A primer tumorok array-CGH eredményeinek összehasonlításakor 58 olyan ismert gént találtunk, melyek minden mintában deletálva (31 gén), illetve minden mintában amplifikálva (27 gén) voltak.Tétel Szabadon hozzáférhető A magyarországi morbiditás regisztrációs rendszer kidolgozása, működtetése és értékelése(2005) Széles, György; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola; Egészségtudományok doktori iskolaA kedvező nemzetközi tapasztalatok ellenére hazánkban 1998-ig nem működött őrposztrendszeren alapuló morbiditás monitorozás. A háziorvosok által az ÁNTSZ számára gyűjtött és szolgáltatott statisztikai adatok – a rendszer minőségbiztosításának hiányában – nem alkalmasak epidemiológiai elemzésekre. A Háziorvosi Morbiditási Adatgyűjtés Program, melyet kezdetben Magyarország két földrajzi régiójának két-két megyéjében kiválasztott háziorvosi praxisok bevonásával indítottuk el, a program indulása óta eltelt időben két lépcsőben – az ország középső, északi és déli területeinek reprezentációját biztosítandó – kiterjesztve, alkalmasnak bizonyult kiterjedt morbiditási adatgyűjtésre. Összességében megállapítható, hogy őrposztrendszeren alapuló morbiditási adatgyűjtés a magyarországi alapellátás területén szükséges és az eredmények birtokában megoldhatónak és fenntarthatónak tekinthető. A résztvevő háziorvosok és megyei programkoordinátorok folyamatos továbbképzése éppúgy, mint a rendszeres minőségbiztosítás és az eredmények visszajelzése a háziorvosok felé nagy szerepet játszott a program eddigi sikeres végrehajtásában. Reményeink szerint hazánk egyetlen eurokomform morbiditás regisztrációs programjának fejlesztése és fejlődése töretlen lesz, így a hiteles morbiditási adatok fontos és megbízható alapot képeznek a prioritások meghatározásához és az egészségügyi ellátó kapacitás tervezéséhez. A Háziorvosi Morbiditási Adatgyűjtés Program, a hazánkban rendkívüli igényként jelentkező széles bázisú, hiteles morbiditási adatokat szolgáltató, hatékony morbiditás monitorozó rendszer tudományos módszer-elemző/fejlesztő és demonstrációs programjának a szerepét is betöltheti.Tétel Szabadon hozzáférhető Lipidanyagcsere zavarok fokozott atherosclerosissal járó betegségekben, klinikai és molekuláris genetikai vizsgálatok(2005) Katona, Evelin; Paragh, György; Remenyik, Éva; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Általános Orvostudományi Kar -- I. sz. Belgyógyászati Klinika; Egészségtudományok doktori iskolaAz általunk vizsgált különböző kórállapotok patomechanizmusában közös folyamatok vesznek részt, ezek az antioxidáns rendszer csökkent kapacitása, dyslipidaemia, fokozott szerin proteáz aktivitás, az extracelluláris mátrix eltérései. A két vizsgált dementia típusban az egységnyi HDL-re jutó PON1 aktivitás csökkenését tapasztaltuk, mely a vaszkuláris dementia esetében nem meglepő, hiszen ott az elváltozások alapja az atherosclerosis folyamata. A fokozott atherosclerosissal járó állapotok és a csökkent paraoxonáz aktivitás kapcsolata ismert. Az Alzheimer dementia esetében a fokozott oxidatív stressz, és a lipideltérések szerepét korábban az irodalomban ismertették, emellett vizsgálatunk alapján felmerül az antioxidáns rendszer csökkent kapacitásának etiológiai szerepe is, mivel az antioxidáns PON1 csökkent aktivitását detektáltuk. A PON1 aktivitásának csökkenése leginkább a megváltozott mikrokörnyezetnek köszönhető, nem pedig a genetikailag determinált polimorfizmusoknak. A pseudoxanthoma elasticum kialakulását az ABCC6 transzporter fehérje defektusa okozza. Az ABCC6 természetes szubsztrátja ismeretlen, továbbá az sem tisztázott hogy mi az összefüggés a fehérje működése és az elasztikus rostok feltöredezése között. Vizsgálatunkban a kórkép hátterében álló ismert mutációk sorát bővítettük, eddig még két, le nem írt mutáció azonosításával. A PXE fibroblasztok funkcionális vizsgálata során szintén sikerült az előzőekkel rokon folyamatot detektálni: a fibroblasztok emelkedett elasztáz aktivitását találtuk, melynek szerepe jól ismert az atherosclerotikus léziók kialakulásában. Ezen kívül a sejtek elasztáz aktivitása kevésbé volt érzékeny az IL-1β stimulációra, így felmerül a gyulladásos citokin szerepe is a tünetek kialakulásában. További vizsgálatokat tervezünk a megváltozott IL-1β reguláció, és az extracelluláris mátrix eltéréseinek tanulmányozására, melyekkel új adatokat nyerhetünk az ABCC6 fehérje szerepére vonatkozóan.Tétel Szabadon hozzáférhető Biostatisztikai módszerek alkalmazási lehetőségei a populációs szintű egészségkockázat-becslés területén(2005) Kardos, László; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola; Egészségtudományok doktori iskolaAz értekezés a Debreceni Egyetem Népegészségügyi Iskolája kutatási gyakorlatának biostatisztikai vonatkozásait tekinti át: jellemző kutatási projekteken és azok eredményein keresztül képet ad arról, hogyan lesz a nyers adattömegből biostatisztikai módszerek alkalmazása révén áttekinthető, értelmezhető üzenet, amelyből az általános és helyi (jellemzően kistérségi) egészségpolitikai döntés-előkészítés szintjén hasznosítható következtetések vonhatók le. Bemutatja, mennyivel nyújt többet a korszerű módszerekre alapozott elemzés a hagyományos megközelítéseknél, illetve hogyan küszöböli ki azok korlátait, buktatóit, nemegyszer félrevezető torzításait. Epidemiológiai elemzésekhez a viszonylag legkönnyebben hozzáférhető adatbázisok közé tartoznak a halálozási nyilvántartások. A mortalitás elemzésének metodológiai fejlesztésein keresztül bemutatva a biostatisztikai módszerek alkalmazását, ismertetjük egy országos szintű, az öngyilkosság miatti korai halálozás és az életszínvonal közötti kapcsolatot feltáró elemzés módszereit, eredményeit és azok lehetséges értelmezését. Egy másik halálozási elemzés bemutatásával, amely specifikusabb okból: daganatos halálozási halmozódás gyanújának felmerülése miatt az érintett megye településeinek szintjén zajlott, áttekintjük az instabil halálozási mutatók Bayes-féle statisztikai elméleten alapuló korrekciójának és a térinformatikai megjelenítés alkalmazásának előnyeit és jelentőségét. A harmadik halálozási elemzés még specifikusabb, egy kórház alkalmazottaira vonatkozik, akik körében a daganatos halálozás gyakoriságának emelkedését tapasztalták, s az előzményekben munkahelyi kémiai expozíció volt kimutatható. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjük a halmozódás mellett szóló statisztikai bizonyíték mértékét, függetlenül attól, hogy az oki kapcsolatban áll-e az expozícióval. A mortalitási elemzések mellett a kutatási tevékenységünk egyre hangsúlyosabb része a morbiditás vizsgálata. 1998-ban a Népegészségügyi Iskola és az ÁNTSz együttműködésében vette kezdetét a Háziorvosi Morbiditási Adatgyűjtés Program, az ország első célzott alapellátási betegségregisztrációs rendszere. Ismertetjük a rendszer működtetésével, az adatok feldolgozásával, értelmezhetővé tételével kapcsolatos követelmények és eljárások biostatisztikai vonatkozásait.Tétel Szabadon hozzáférhető Az emlő laphámsejtek etilén-oxid expozícióval szembeni fokozott érzékenysége(2005) Ádám, Balázs; Ádány, Róza; DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Népegészségügyi Iskola -- Megelőző Orvostani Intézet; Egészségtudományok doktori iskola; DE -- Orvos- és Egészségtudományi CentrumAz etilén-oxid az egyik legjelentősebb epoxid vegyület, melyet a Nemzetközi Rákkutató Intézet a bizonyítottan humán rákkeltők csoportjába sorolt. Nagy reakciókészsége miatt gyakran használt vegyipari intermedier és sterilizáló szer, képes alkilálni a DNS-t, lúglabilis sérüléseket és száltöréseket hozva létre. Etilén-oxid expozíciónak kitett dolgozók körében a leukémia és limfóma emelkedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg; egyéb daganattípusok – például emlőrák – előidézésében betöltött szerepével kapcsolatban azonban ellentmondó eredmények születtek. A vizsgálataink célja különböző szövetekből származó sejtek érzékenységének összehasonlításával, az etilén-oxid szerv specifikus hatásának jellemzése révén, az emlőrák kialakulásában betöltött feltételezett szerepének tanulmányozása volt. Az anyag genotoxikus tulajdonságát üstökös elektroforézis alkalikus változatával vizsgáltuk primer és szekunder sejtkultúrákon a hatos oxidációs számú krómmal végzett hasonló kísérleteinknél kidolgozott in vitro rendszerben. A DNS károsodás jellemzése a csóva DNS tartalmával, csóvahosszal és tail moment értékekkel történt. A természetes célsejteket reprezentáló limfoblasztok etilén-oxid genotoxikus hatásával szembeni érzékenységét vetettük össze a feltételezett célsejtként számon tartott emlő laphámsejtek, a biológiai monitorozás számára könnyen hozzáférhető sejtpopulációt jelentő perifériás limfociták, valamint a célsejtnek nem tekinthető méhnyak laphámsejtek és keratinociták érzékenységével. Az etilén-oxid a DNS károsodás dózisfüggő emelkedését hozta létre a 0–100 µM koncentrációtartományban jelentős sejtelhalás nélkül. A DNS károsodás szintjének statisztikailag szignifikáns emelkedése volt kimutatható 20 µM etilén-oxidos kezelés után limfoblasztokban, emlő laphámsejtekben és perifériás limfocitákban. Keratinocitákban és méhnyak laphámsejtekben szignifikáns emelkedés nem következett be, csak magasabb koncentrációknál (50–100 µM). Az eredmények az emlő laphámsejtek etilén-oxid genotoxikus hatásával szembeni fokozott érzékenységét jelzik. Megfigyeléseink további adatokat szolgáltatnak az etilén-oxid expozíció emlőrák kialakulásában betöltött feltételezett szerepének értékeléséhez, és az eredmények hozzájárulhatnak genotoxikus hatásokra adott korai választ monitorozó munkahelyi vizsgálatok kidolgozásához.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Telepszerű körülmények között élők egészségfelmérése(2006) Kósa, Zsigmond; Ádány, Róza; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Népegészségügyi IskolaObjectives We compared the health of people living in Roma settlements with that of the general population in Hungary. Methods We performed comparative health interview surveys in 2003-2004 on representative samples of the Hungarian population and inhabitants of Roma settlements. Results Above age 44 years 10% more people living in Roma settlements reported their health as bad or very bad than in the lowest income quartile of the general population. Of those who used any health services 35% of Roma persons and 4.4% of the general population experienced some kind of discrimination. The proportion of persons who thought that they could do much for their own health was 13-15% less; heavy smoking and unhealthy diet were 1.5-3 times more prevalent in Roma settlements than in the lowest income quartile of the general population. Conclusions People living in Roma settlements experience severe social exclusion, which profoundly affects their health. Besides tackling the socio-economic roots of poor health of Roma people, specific public health interventions including health education and health promotion programs are needed.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A neuropeptidek szerepe az ateroszklerózis patomechanizmusában(2007) Kosztáczky, Béla; Paragh, György; Fóris, Gabriella; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar--I. Belgyógyászati KlinikaElőször mutattuk ki, hogy a citokin-szerű receptorokkal rendelkező Ang II és leptin HC-ben szenvedő betegek monocitáiban és/vagy granulocitáiban fokozza a ROS képződést, és ez a fokozódás a Rac1/Rac2 fokozott isoprenilációjának a következménye. Először mutattuk ki, hogy az Ang II és a leptin szignalizációs útja a HC-ben szenvedő betegek fagocita sejtjeiben megváltozik: a kanonikus útvonal nem működik, és a Ca2+ szignál a verapamil-szenzitív Ca2+ csatornákon át bekövetkező Ca2+-influx eredménye. Sikerült tisztázni, hogy a metabolikus szindróma egyes elkülönült entitásaiban a fokozott ROS képződés összefüggésben áll a membrán rigiditással, de nem függ a membránhoz kötött koleszterin mennyiségétől. A membrán károsodások súlyossága az egyes entitásokban a következő: obezitás < 2 típusú diabetes mellitus < hiperkoleszterinémia. Monocita-modell kísérletekben először mutattuk ki, hogy obezitásban a leptin résztvehet az [Ca2+]i megemelkdésében, és a leptin által kiváltott Ca2+ szignál időgörbéje alatti terület (AUC) kórosan megnőtt, az időgörbe alakja megváltozott. Új, és fontos adatnak tartjuk, hogy fluvastatinnal in vitro a Ca2+ szignál időgörbéjének a korrekcióját tudtuk elérni obezitásban. Először írtuk le, hogy a leptin koncentráció függően bifázisos hatást fejt ki a humán monociták endogén koleszterin szintézisére: 10-100 ng/mL koncentrációban fokozza, míg > 250 ng/mL gátolja a mevalonát ciklus aktivitását. HC monocitákban a leptin 10-500 ng/mL koncentrációban csak koleszterin szintézis fokozódást volt képes kiváltani, és ezekben sejtekben a koleszterin reverz transzportja sem működött. ----- We were the first ones to show that Ang II and leptin having cytokine-like receptors in the monocytes and/or granulocytes of patients suffering from HC, increase ROS formation and this increase is the consequence of increased isoprenylation of Rac1/Rac2. We were the first ones to show that the signalling pathways of Ang II and leptin change in the phagocytic cells of patients with HC, i.e., the canonical pathway does not work and the Ca2+ signal is the result of Ca2+-influx occurring through the verapamil-sensitive Ca2+ channels. We were successful in clarifying that in certain separate entities of the metabolic syndrome, the increased ROS formation is related to the rigidity of the membrane, but it does not depend on the amount of cholesterol attached to the membrane. The severity of membrane damage in the individual entities is the following: obesity< type 2 diabetes mellitus < hypercholesterolemia. In monocyte-model experiments we were the first ones to show that in obesity, leptin may play a part in the rise of [Ca2+]i, and the area under the leptin-created Ca2+ signal time curve (AUC) grew pathologically, the shape of the time curve changed. A new and important piece of data is that with fluvastatin ,in vitro, we were able to correct the time curve of the Ca2+ signal in obesity. We were the first ones to describe that depending on the leptin concentration, it exerts a biphasic effect on the endogenous cholesterol synthesis in human monocytes: in a concentration of 10-100 ng/mL, it increases, while > 250 ng/mL, it inhibits the activity of the mevalonate cycle. In HC monocytes, leptin at concentrations of 10-500 ng/mL was only able to cause a cholesterol synthesis increase, and in these cells, the reverse cholesterol transport did not work either.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Zsírmáj, elhízás és hepatocellularis carcinoma. Az uncoupling protein-2 és a fluvastatin lehetséges hatásai(2007) Fülöp, Péter; Paragh, György; Baffy, György; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- I. sz. Belgyógyászati KlinikaA zsírmáj, és ennek következtében létrejövő inzulinrezisztencia az obesitas egyik legfontosabb szövődménye. A NAFLD érzékeny mindazon noxákra, melyek a hepatocellularis energia homeosztázist károsítják. A zsírmáj lipiddel telt hepatocytáiban az uncoupling protein-2 expressziója fokozott. Az UCP2 a protoncsorgás szabályozásán keresztül versenyez a sejtek ATP-szintézisével, illetve szabályozza a reaktív oxigéngyökök termelését is. Ugyanakkor, a fehérje expressziója és a májat akutan károsító behatások következményei közötti összefüggés még nem tisztázott. Felmerült a kérdés, miszerint az UCP2 hiánya előnyös-e leptinhiányos ob/ob egerekben létrehozott Fas-mediált akut májkárosodásban. UCP2-deficiens ob/ob egereket (ob/ob:ucp2-/-) és ezek UCP2-t expresszáló társait (ob/ob:ucp2+/+) anti-Fas (Jo2) injekcióval oltottuk intraperitonealisan. A kisebb dózisú (0,15 mg/ttkg) Jo2-antitest kisebb mértékű ALT-emelkedést és alacsonyabb apoptoticus rátát eredményezett az ob/ob:ucp2-/- egerekben. A nagyobb adagban (0,4 mg/ttkg) injektált anti-Fas antitest az összes állat 24 órán belüli elhalását eredményezte, ugyanakkor az ob/ob:ucp2-/- egerek túlélése hosszabb volt és hepaticus ATP-raktáraik is enyhébb mértékben csökkentek, mely eredmények arra utalnak, hogy a zsírmáj hepatocytáiban az UCP2 hiánya előnyös a Jo2-mediált akut májkárosodás során. Bár irodalmi adatokból ismert, hogy az UCP2 a mitokondriális reaktív oxigéngyökök termelését is szabályozza, vizsgálatainkkal nem találtunk különbséget a különböző genotípusú egerek májlizátumban mért MDA-szintjekben. Megfigyelésünk arra ösztönzött minket, hogy meghatározzuk a fehérje expresszióját Kupffer-sejtekben is, melyek jelentős mértékben járulnak hozzá az intrahepaticus oxidatív stresszhez. Azt találtuk, hogy az UCP2 expressziója jelentős mértékben csökkent a nem kezelt ob/ob:ucp2+/+ egerekben, mely lényegesen hozzájárul a fokozott oxidatív stresszhez és csökkenti az UCP2 ablációjának a hatását is. A zsírmájban megfigyelhető UCP2 szignálfokozódás így fokozza a Fas-mediált sejtelhalás mértékét az ATP-raktárak kimerülése miatt, ugyanakkor a Kuppfer-sejtekben megfigyelhető szignálcsökkenés az állandó oxidatív stresszhez járul hozzá zsírmájban. Adataink a sejtspecifikus terápiás megközelítés fontosságát húzzák alá a mitokondriális szétkapcsolás fokozásának irányában tett terápiás próbálkozásokban. Az elhízáshoz is gyakran társuló hyperlipidaemia kezelésében a fluvastatin széles körben elfogadott gyógyszer, ugyanakkor in vivo daganatfejlődésre kifejtett kemopreventív hatását mindeddig nem tanulmányozták. Vizsgálataink során patkányok vesetokja alá, Gelaspon zselatinkorong segítségével implantáltunk hepatocellularis carcinoma sejteket, mellyel egyidőben, illetve azt megelőzően, vagy folyamatosan per os fluvastatint adtunk különböző dózisokban. A csak a tumorbeültetést megelőzően adott statin nem fejtett ki szignifikáns antitumor hatást, míg ez, az implantációval egyidőben kezdve már észlelhető volt. A legkifejezettebb növekedésgátló effektus a kemopreventíven adott, majd a beültetést követően is folytatott gyógyszeradagolás során volt megfigyelhető. Mindez felhívja a figyelmet a fluvastatin in vivo hepatocellularis carcinoma fejlődésére gyakorolt gátló, humán szempontból előnyös hatására. ----- Non-alcoholic fatty liver and subsequent insulin resistency are important complications of obesity. NAFLD is vulnerable to conditions that compromise hepatocellular energy homeostasis. Lipid-laden hepatocytes highly express uncoupling protein-2, which – by mediating the proton leak – competes with the cells’ ATP synthesis and modulates the generation of reactive oxygen species. However, the link between UCP2 expression and susceptibility of fatty liver to acute injury is still unclear. We asked whether absence of UCP2 is beneficial for leptin deficient ob/ob mice when challenged with Fas-mediated cell destruction and subsequent acute liver injury. Ob/ob mice deficient for UCP2 (ob/ob:ucp2-/-) and UCP2-competent littermates (ob/ob:ucp2+/+) received a single dose of agonistic anti-Fas antibody (Jo2) intraperitoneally. Low-dose Jo2 (0,15 mg/ttkg) caused less ALT elevation and lower apoptosis rates in ob/ob:ucp2-/- mice. High-dose Jo2 (0,4 mg/ttkg) proved uniformly fatal in 24 hours; however, ob/ob:ucp2-/- mice survived longer with less depletion of hepatic ATP stores, indicating that fatty hepatocytes may benefit from ablation of UCP2 during Fas-mediated acute liver injury. Although UCP2 reportedly controls mitochondrial generation of ROS, we could not detect significant difference in MDA levels of tissue lysates from the different genotypes. This finding prompted us to determine UCP2 expression in Kupffer cells, a major source of intrahepatic oxidative stress. UCP2 expression was found diminished in Kupffer cells of untreated ob/ob:ucp2+/+ mice, contributing to increased oxidative stress and limiting the impact of UCP2 ablation. Therefore, UCP2 abundance in fatty liver exacerbates Fas-mediated cell destruction by compromising ATP stores and diminished expression of UCP2 found in Kupffer cells results in persistent oxidative stress. Our data emphasize the cell-specific therapeutic approach when considering the enhancement of mitochondrial uncoupling in fatty liver disease. Fluvastatin is a widely used drug in treatment of hyperlipidemia which is commonly associated with obesity. However, its chemopreventive effect on in vivo tumor development has not been studied yet. Using Gelaspon sponge discs we implanted hepatocellular cancer cells under the renal capsules of rats. The animals received different doses of fluvastatin orally, either started simultaneously with the implantation or were pretreated only before the surgical procedure. Also, fluvastatin was administered before and continued after the tumor implantation in a third group of animals. The drug showed no significant impact on cancer development when given only before implantation; while the anticancer effect was detectable in higher doses of simultaneous administration. Additionally, chemopreventive fluvastatin treatment continued after tumor implantation demonstrated the most intense anticancer effect. Our results draw the attention to the beneficial effect of fluvastatin inhibiting in vivo hepatocellular cancer development.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A természetgyógyászat integrációja a modern medicinába, különös tekintettel az orvosképzésre és a hazai jogi szabályozásra(2007) Varga, Orsolya Edit; Molnár, Péter; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Népegészségügyi Kar -- Magatartástudományi IntézetAz értekezésben az orvosegyetemek és a természetgyógyászati ismeretek oktatásnak és szabályozásának kapcsolatát vizsgáltam. Az 1997-es természetgyógyászati rendeletek orvosi diplomához kötnek számos természetgyógyászati ágat. Vizsgálataink alapján a rendeletek, a természetgyógyászati ágak komplex rendszere nem képes garantálni a betegek fokozott védelmét, illetve ez az Európai Unió tagállamaiban nem is szokásos. Vizsgálatot végeztem, hogy az EU tagállamok orvosi karain az alternatív medicina oktatási gyakoriságát és szokását felmérjem. A növekvő számú szakmai és politikai állásfoglalás ellenére az állapítható meg, hogy az EU-ban az elmúlt öt évben nem változott a természetgyógyászatot oktatók aránya az orvosi karok között. Mivel a tagállamok oktatási gyakorlata között jelentős különbségek vannak, vizsgáltuk a társadalmi igény és a természetgyógyászat oktatásának összefüggését. A társadalmi igényt a természetgyógyászat használati gyakorisága, illetve az OTC termékek, illetve az ásványianyagok és vitaminok forgalma alapján határoztuk meg. Az oktatási gyakorlat és a társadalom ilyen irányú igénye között kapcsolat nincs, vagyis megállapíthatjuk, hogy az orvosi kurrikulum változtatásához nem elegendő, nem meghatározó tényező a fennálló társadalmi igény. Magyarországon négy orvosi karon folyik képzés, amelyek mindegyike ajánlott már, illetve ajánl valamilyen természetgyógyászati képzést a graduális képzésen belül. Az orvostanhallgatók attitűdjére vonatkozó vizsgálatom eredménye szerint a hallgatók java része érdeklődik az alternatív technikák iránt és szükségesnek tartja a kurrikulumba történő integrációját. A természetgyógyászatot a női hallgatók és a felsőbb évesek között találtam népszerűbbnek. Ezen megállapítás a nemzetközi tapasztalatoknak megfelel. Az Európai Unióban, Magyarországon jelen pillanatban nincs egységes elképzelés a természetgyógyászat oktatási integrációjának jövőjéről, az esetlegesen és lassan történik. A graduális orvosképzésbe történő integráció bár lassú, a végeredménye kétségtelen, a természetgyógyászat néhány ágának ismertetése az orvosi kurrikulum része lesz. ----- The thesis investigates the connection between education and regulation of complementary and alternative medicine (CAM). The 1997 decrees made it obligatory to have a medical degree in order to practice several branches of CAM. According to my results the present regulation along with the complexity of the different CAM branches can not ensure the protection of the patients and it is not common in the EU countries. I have conducted a survey to check the practice of CAM education in EU member state medical faculties. In spite of the increasing number of political and professional statements the number of medical faculties offering CAM education has not increased in the last 5 years. Since there are major differences between the educational practice of EU countries I have checked the relation of the presence of CAM education and social demand for CAM. Social demand was measured using the following indicators: frequency of CAM usage in the population, share of OTC drugs and minerals/vitamins in the overall drug market. I found no relation between the presence or absence of CAM education and the above mentioned indicators. Thus one can conclude that social demand on its own is not enough to shape the medical curriculum. Hungary has four medical faculties and all of them offer or offered some form of CAM training in the gradual course. My investigation of the attitude of medical students towards CAM clearly shows that most medical students are interested in CAM techniques and that they feel it important to have the teaching of these methods integrated into their curriculum. CAM is more popular among female medical students and students from upper years. This finding is in line with international data. Up to date there is no common and uniform idea in the EU and in Hungary of how to integrate CAM training in the future. The integration process is slow and confused. However, no matter how slow the integration process is, it is evident that the teaching of certain CAM branches will have to be part of the medical curriculum.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Melanoma progresszióval összefüggő genetikai és génexpressziós változások(2008) Rákosy, Zsuzsa; Balázs, Margit; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Népegészségügyi Kar -- Megelőző Orvostani IntézetA dolgozatban szereplő vizsgálatok fő célja a humán melanoma progressziójában szerepet játszó genetikai és génexpressziós eltérések tanulmányozása, az eltérések klinikopatológiai paraméterekkel történő korrelációs analízise volt. 1. Primer melanomák klinikopatológiai paramétereivel összefüggő génexpressziós eltéréseket vizsgálva, szignifikáns mértékű expressziós változást mutattunk ki a daganatok felszínének kifekélyesedésével (ulceráció) és a melanomák metasztatázisképző tulajdonságával. • Ulcerációval öszefügő mRNS szint változást 1095 génnél figyeltünk meg, gének többsége az ulcerált felszínű melanomákban csökkent expresszióval társult. Ugyanezen gének megnövekedett expressziós szintjét detektáltuk a nem kifekélyesedő felszínű melanoma mintákban. • A rossz prognózisú melanomákban a legmagasabb expressziós átlagértéket az osteopontin génre mutattunk ki. A jobb prognózisú daganatokban legnagyobb mértékben a defenzin szintje emelkedett meg, mind az OPN mind a defenzin az Nf-B transzkripciós faktor indukcióját okozza. • Az ulcerált felszínű melanomákban csökkent expressziójú gének funkcióját vizsgálva kimutattuk, hogy többségük a bőr- és szőrfejlődési funkció, dermatológiai betegségek, daganatfejlődés, sejtosztódás a sejtciklus, sejt-sejt interakció és sejtmotilitás szabályozó folyamatokhoz tartozik, a p53, ERK/MAP, IP3/AKT és WNT/ katenin, Nf-B molekulási útvonalakon hatva. • Array CGH és génexpressziós adatainkat összehasonlítva, a génexpressziós szint csökkenés hátterében a vizsgált géneknél megállapítottok, hogy nem az adott kromoszómális szakasz deléciója áll. 2. Hiearchikus klaszter analízissel kimutattuk, hogy a nyirokcsomó metasztázisok génexpressziós mintázata rossz prognózissal jellemezhető primer melanomák génexpressziós profiljához hasonló. 3. Saját adatainkat összehasonlítva irodalmi génexpressziós eredményekkel, 212 melanoma progresszióval összefüggő génexpressziós változást mutató közös gént azonosítottunk. 4. Interfázisos FISH analízissel kimutattuk, hogy az EGFR génkópiaszám többlete, primer melanomákban rossz prognózissal társul. • Deléció és kismértékű amplifikáció szignifikánsan nagyobb mértékben fordult elő férfi betegekből származó melanomákban. • Az EGFR gén kópiaszáma szignifikánsan magasabb a 4,01 mm-nél vastagabb Breslow vastagságú daganatokban. • A követési időn belül metasztázist képző léziókra a gén kis- és nagymértékű amplifikációja egyaránt jellemző elváltozás. A tumorsejtekben kimutatott EGFR extra kópia a betegek rövidebb túlélésével társul. • Hasonlóan szignifikáns asszociációt mutattunk ki a daganatok felszíni kifekélyesedése valamint az EGFR gén többlet között. 5. A gén amplifikációs státusza és az EGFR mRNS valamint a fehérje expresszió mértéke között nem volt lineáris korreláció. • A léziókban az EGFR fehérje kismértékű expresszióját vagy annak teljes hiányát figyeltük meg függetlenül a minták EGFR gén kópiaszámától és az mRNS expresszió szintjétől. 6. A 19-es exon aktivációs mutációt, ami más daganatok jellegzetes alterációja, egyetlen melanoma mintában sem detektáltuk. 7. FISH vizsgálataink során kimutattuk, hogy a 9p21 vesztés gyakori eltérés sporadikus primer melanomákban. • A 9p21-es lokusz delécióját mind a korai, mind a késői melanomákban megfigyeltük. • A 9p21 deléciója mellett a lokusz kópiaszám többletét is kimutattuk. • Nem találtunk szoros korrelációt a 9p21-es lokusz genetikai eltérései és a daganatok klinikopatológiai tulajdonságai között. ----- Our main purpose was to investigate the genetic and gene expression changes during the melanoma progression, and to correlate the alteration to the clinicopathological parameters of tumors. 1. Correlation of gene expression changes of primary melanomas and clinicopathological variables of lesions, significant association was only present related to the ulceration and metastases formation of tumors. • The Volcano plot analysis identified 1095 significantly differentially expressed genes are associated with ulceration. Major part of differentially expressed genes (1021) was found to be down regulated in ulcerated melanomas versus less aggressive group, whereas these genes were upregulated in melanomas without ulcerated surface • Osteopontin (OPN) was the most highly expressed genes in aggressive melanomas. The defensin-, was the most highly up-regulated genes in less aggressive melanomas. Both genes activate the Nf-B transcription factor. • This gene signature is comprised of critical mediators of hair and skin development and function, organ development, dermatological diseases and conditions cellular development, cellular growth and proliferation, cardiovascular system development and function cell morphology, cellular assembly and organization, cell-to-cell signaling and interaction. We also demonstrated that these genes are mainly involved in the p53, ERK/MAP, Nf-kB, WNT/ -catenin pathways. • Comparing the results of aCGH and microarray, there was no correlation between decreased gene expression and genome alterations in the melanomas 2. Gene expression pattern of lymphnode metastases was found to be more similar to that of the more-aggressive melanomas than the less-aggressive melanomas. 3. We found that elevated copy number of EGFR gene is associated with poor prognosis in primary melanomas. amplified • Deletion and low level amplification was significantly higher in tumors removed from male patients compared to female patients. • The average number of EGFR gene copies was significantly higher in tumors that were thicker than 4.00 mm compared to the thinner tumors. • The EGFR gene copy number index in tumors that formed metastasis within 5 years after the diagnosis of the primary lesion was significantly higher. Outcome of patients whose primary tumors had highly amplified or extra copies of the EGFR gene was poor. • Significant correlation was also detected between the ulceration of the tumor surface and the elevated EGFR gene copies. 4. The correlation between the gene amplification status and the level of mRNA and protein expression was not linear. • Samples exhibited weak or lack of EGFR protein expression without strong correlation between EGFR gene copy number alterations and the level of EGFR protein expression. 5. No mutation was seen in any of the analyzed samples within tyrosine kinase domain in exon 19 of the EGFR gene. 6. Our FISH results demonstrate that, the loss of 9p21 is a frequent alteration in primary melanomas. • 9p21 deletion is present in early and late stages of the disease at similar frequency. • Beside on chromosome 9 and 9p21 losses we also detected copy number gain of CEP 9 and 9p21. • Comparing the 9p21 status of melanomas and the patients’ clinical parameters we could not find strong correlation.Tétel Szabadon hozzáférhető A genetikai információ és a diszkrimináció bioetikai problémája: A genetikai rendkívüliség doktrínája a közpolitikai vitákban(2009) Kakuk, Péter; Molnár, Péter; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar--A HGP megjelenése és a molekuláris genetikai kutatások lendületes fejlődése kiterjedt és intenzív etikai, jogi és társadalmi vitákat váltott ki a genetikai információ jövőbeli potenciális alkalmazásait illetően, különös tekintettel a genetikai diszkrimináció lehetőségére. Ennek során alakult ki az a bioetikai diskurzusban és a közpolitikai törekevésekben egyaránt tetten érhető szabályozási tendencia, mely a genetikával kapcsolatban speciális szabályok megalkotását sürgette. A genetikai információnak tulajdonított különleges státuszt, a genetikai adatnak az egészségügyi adatokhoz képest rendkívüli kezelést sürgető felfogását nevezzük a genetikai rendkívüliség doktrínájának. Az értekezés kísérletet tett a genetikai rendkívüliség doktrínája kialakulásának feltérképezésére, rámutatva a folyamat mögött meghúzódó specifikus történeti, episztemológiai és társadalmi feltételekre. A genetikai rendkívüliség doktrínája mellet szóló érvek két téma köré csoportosíthatóak. Az első a genetikai információ társadalmi reprezentációjára hivatkozik, melyet jelentősen meghatároz a genetika múltja, a náci fajhigiénia, és az eugenikai mozgalom történetének sötét árnya, valamint a genetika kortárs média megjelenítéseiben tetten érhető genetikai determinista nézetek. A másik téma a genetikai információ tudományos „természete” köré csoportosítható, és a genetikai információ valamint a gének tudományos diskurzuson belül megjelenő reprezentációjára hivatkozik. Az értekezés vizsgálódásai kiterjedtek: 1.) az eugenika történetére; 2.) a genetikai diszkrimináció kortárs tapasztalatára; 3.) a genetikai információ fogalmának különféle meghatározásaira és azok tudománytörténeti forrásaira, 3.) a genetikai információnak tulajdonított prediktív képességre; 4.) a rendkívüliség doktrínájának indokaira és a benne rejlő csapdákra, valamint 5.) az eugenikának a kortárs vitákban játszott szerepére. ----- The emergence of the Human Genome Project and the rapid developments in molecular genetics gave rise to extensive ethical, legal and social debates regarding the potential future applications of genetic information, especially the possibility of discriminatory usages. As a result, in the course of the development of these debates, appeared the dominant policy tendency that urged the establishment of special regulations concerning genetics. The special status given to genetic information, the notion that personal genetic information should be treated as exceptional compared to personal health care data is called the doctrine of genetic exceptionalism. The dissertation attempted to map how the doctrine of genetic exceptionalism was established, what were the specific historical, epistemological and social factors that influenced its career to become the dominant policy approach within the regulatory efforts of genetic information. The arguments supporting genetic exceptionalism might be grouped into two. One is supported by the social representation of genetic information, which is heavily influenced by the early uses of genetics, racial hygiene, and the dark shadow of the eugenics movement, and also affected by contemporary genetic determinist views. The other group of arguments make reference to the “scientific” or factual nature of genetic information, the representation of genes and genetic information within scientific discourses. The dissertation discussed: 1.) the historiography of eugenics; 2.) the contemporary experience of genetic discrimination; 3.) the various conceptions and definitions of genetic information and genes; 4.) the predictive value of genetic information; 4.) the reasons provided for genetic exceptionalist policies, their critiques and the potential pitfalls of these policies; 5.) the role eugenics plays in contemporary bioethical discourse on genetics.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Statin-paraoxonase Interactions During Statin Treatment(2009) Mirdamadi, Hossein Z.; Paragh, György; Seres, Ildikó; Egészségtudományok doktori iskolaHuman serum paraoxonase-1 (PON1) protects lipoproteins against oxidation by hydrolyzing lipid peroxides in oxidized LDL, therefore it may protect against atherosclerosis. Changes in the ratio of HDL subfractions may alter the stability and antioxidant capacity of PON1. PON1 activity variations have been also related to some common polymorphisms in the coding and promoter regions. The PON1-192 polymorphism has the most significant impact on enzyme activity, and its prevalence can be estimated by phenotype distribution analysis. The aim of the study was to examine the effect of atorvastatin treatment on the distribution of HDL subfractions, LDL size, cholesteryl esther transfer protein (CETP), lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) and human serum paraoxonase-1 (PON1) activity, and to clarify the role of PON1 phenotypes on the effect of three different statins on paraoxonase activity and lipid parameters in patients with type IIa and IIb hypercholesterolemia. Three months of 20 mg/day atorvastatin treatment significantly increased the HDL3 and decreased the HDL2a and HDL2b subfractions. The mean LDL size was significantly increased. The PON1 activity was augmented by the atorvastatin treatment. The CETP activity positively correlated with the HDL2b and negatively correlated with the HDL3 and HDL2a levels. Three months of statin (10 mg/day atorvastatin, 10/20 mg/day simvastatin and 80 mg/day extended-release fluvastatin) treatment significantly increased the paraoxonase activity in every statin-treated group. In patients with AB+BB phenotype the statin treatment was significantly more effective on paraoxonase activity than in the AA group. The statin treatment more effectively decreased the triglyceride levels in the AB+BB group compared to the AA group in the whole study population and in the simvastatin-treated group. The atorvastatin treatment was significantly more effective on apoB levels in patients with AB+BB phenotype than in the AA phenotype group. These results confirm that atorvastatin normalizes lipid levels and preferentially increases HDL. Our data are consistent with the concept that changes in CETP and LCAT activities during statin treatment may directly alter the ratio of HDL subclasses. Data on PON1 activity and HDL subfraction alterations suggest that the increase in HDL3 ratio may also responsible for the enhanced PON1 activity after atorvastatin treatment. Our results indicate that the PON1 phenotype may be a novel predictive factor for the effectivity of statin treatment on PON1 activity and serum lipid levels; however, different types of statins may exert different effects on these parameters.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Az atorvastatin kezelés és az uncoupling protein-2 hatása és szerepe a zsíranyagcserében(2010) Kassai, Andrea; Paragh, György; Seres, Ildikó; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Belgyógyászati IntézetA tanulmányunk célja az volt, hogy az atorvastatin lipid paraméterekre, különös tekintettel a HDL-re, valamint a HDL remodellingjében szereplő LCAT és CETP aktivitására gyakorolt hatását vizsgáljuk, és hogy ezek hogyan befolyásolják a HDL-hez kötött antioxidáns enzim, a paraoxonáz aktivitását. A vizsgálatunkba 33 II.a és II.b típusú primer hyperlipoproteinaemiás beteg került bevonásra. A betegek 3 hónapig napi 20 mg atorvastatin kezelésben részesültek. A kezelés előtt és után a lipid paraméterek mellett megmértük a szérum paraoxonáz koncentrációját és aktivitását, az oxLDL szintjét, valamint az LCAT és CETP aktivitását. Az atorvastatin kezelés szignifikánsan csökkentette a koleszterin, a triglicerid, az LDL-C és az apoB szintjét, míg nem befolyásolta a HDL és az apo A-I szintjét. A paraoxonáz specifikus aktivitása, a PON/HDL hányados és az LCAT aktivitás szignifikánsan emelkedett, míg az oxLDL szintje és a CETP aktivitása szignifikánsan csökkent. Összefoglalásképp elmondhatjuk, hogy az atorvastatin hatással lehet a HDL összetételére és funkciójára, és valószínűleg ezen keresztül emeli a paraoxonáz aktivitását és csökkentheti az atheroszklerózis kialakulását. A munkám másik részében az uncoupling protein-2 (UCP2) β-sejtekben betöltött szerepét vizsgáltuk. Az UCP2 a β-sejtek ATP szintjének befolyásolása révén szabályozza az inzulin szekréciót. Az UCP2 hiányában az egerekben javul a glükóz szint szabályozás, míg az UCP2 fokozott expressziója gátolja a glükóz stimulált inzulin szekréciót. Ezen megfigyelések hozzák kapcsolatba az UCP2-t és annak meglepő evolúciós szerepét a β-sejt funkciózavarral 2-es típusú diabetesben. Vizsgálatunk során magasabb reziduális szérum inzulin szintet és a zsíranyagcserében csökkent változást találtunk az éheztetett ucp2-/- egerekben. UCP2 hiányában éhezéskor kezdetben perifériás lipolízis és hepatikus zsír akkumuláció jön létre a vártnál kisebb mértékben, viszont elhúzódó szteatózisban tetőzik, amely a máj csökkent zsírsav felhasználására és eltávolítására utal. Összefoglalásként megállapítjuk, hogy az UCP2 által szabályozott inzulin szekréció fiziológiás mechanizmusa az éhezésre adott válasznak. ----- The aim of our study was to examine the influence of atorvastatin on lipid parameters, particularly on HDL, and on the activity of LCAT and CETP and how they affect the activity of the HDL-associated antioxidant enzyme paraoxonase. Thirty-three patients with types II.a and II.b primary hyperlipoproteinemia were enrolled into our study. The patients received atorvastatin, 20 mg daily, for 3 months. In addition to the lipid parameters we measured the serum paraoxonase activity and concentration, oxidized LDL, LCAT and CETP activities. Atorvastatin significantly reduced the levels of cholesterol, triglyceride, LDL-C and apoB, while it did not influence the levels of HDL-C and apo A-I. The increases in serum PON-specific activity, PON/HDL ratio and LCAT activity were significant, while oxLDL and CETP activities were significantly decreased. Atorvastatin may influence the composition and function of HDL, thereby possibly increasing the activity of paraoxonase and preventing atherosclerosis. In the other part of my experiments we studied the role of uncoupling protein-2 (UCP2) in pancreatic β-cells. UCP2 regulates insulin secretion by controlling ATP levels in beta-cells. Although UCP2 deficiency improves glycemic control in mice, increased expression of UCP2 interferes with glucose-stimulated insulin secretion. These observations link UCP2 to beta-cell dysfunction in type 2 diabetes with a perplexing evolutionary role. We found higher residual serum insulin levels and blunted lipid metabolic responses in fasted ucp2-/- mice. In the absence of UCP2, fasting initially promotes peripheral lipolysis and hepatic fat accumulation at less than expected rates but culminates in protracted steatosis, indicating diminished hepatic utilization and clearance of fatty acids. We conclude that UCP2-mediated control of insulin secretion is a physiologically relevant mechanism of the metabolic response to fasting.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Egyetemi hallgatók egészségi állapota és egészségmagatartása(2010) Veresné Balajti, Ilona; Kósa, Karolina; Egészségtudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --Az egészségfejlesztés kiemelt színterei az iskolák, amelyek nemcsak az egészségtan órákon nyújtott tárgyszerű ismeretekkel, hanem az összes, nem egészséggel kapcsolatos tárgyat oktató tanár szemléletével, attitűdjével, egészséggel kapcsolatos mindennapos viselkedésével, illetve az iskola légköre révén is jelentősen befolyásolják az ott tanulók egészségmagatartását. Kutatásunk célja volt megvizsgálni, hogy ezeken a kiemelten fontos színtereken a jövőben dolgozó tanárok, jelenlegi tanárjelölt egyetemisták egészsége és egészségmagatartása hogyan jellemezhető, mert az esetlegesen problémás magatartásmintázat fiatalabb korban jobban befolyásolható. Célunk volt továbbá a hallgatók lelki egészségének pontosabb jellemzése, és olyan determinánsok azonosítása, amelyek módot adnak a lelki egészség javítására a felsőoktatás keretein belül is. Ennek érdekében kérdőíves vizsgálatot terveztünk hat magyarországi, tanárképzést folytató felsőoktatási intézményben. A vizsgálat kivitelezésére két fázisban került sor. Az első fázisban, az ún. elővizsgálat során történt a módszertani vizsgálatok lebonyolítása olyan hallgatói csoportokban, amelyeknek nem terveztük bevonását a későbbi vizsgálatokba. A második fázisban, a fővizsgálat során történt az egészségi állapot és az egészségmagatartás felmérése tanárszakos képzést nyújtó karok hallgatói körében, akik a már említett hat magyarországi egyetem és főiskola diákjai közül kerültek kiválasztásra. Az elővizsgálatban történt meg a vizsgálati eszköz kifejlesztése, amelyhez szükséges volt többek közt az Aaron Antonovsky által kidolgozott és definiált koherencia-érzés (sense of coherence) mérésére alkalmas Orientation to Life kérdőív rövidített változatának magyar nyelvre történő fordítása és validálása, valamint a kérdőív internetes változatának elkészítése. Szintén az elővizsgálat eredményeként olyan módszertant dolgoztunk ki, amely értékelhető válaszadási arányt biztosított viszonylag gyors és költséghatékony módon. Az elővizsgálat keretében végzett vizsgálatok során értékelhető eredményt kaptunk debreceni 1-5. éves orvostanhallgatók egészségi állapotára és egészségmagatartására, melynek legfigyelemreméltóbb megállapítása, hogy az orvostanhallgatók körében szignifikánsan, 75%-kal magasabb volt a lelki egészség zavarára utaló pontszámmal rendelkezők aránya, mint a hasonló korú átlagnépesség körében. A fővizsgálat során célzottan tanárjelöltek egészségét és egészségmagatartását mértük fel; ennek eredménye szerint a hallgatók között kétszer annyian küzdenek kóros mértékű pszichés stresszel, mint a hasonló korú átlagpopuláció. Az egészségmagatartás tekintetében lényeges különbség, hogy a hallgatók közt szignifikánsan magasabb a nem dohányzók és az alkoholt nem fogyasztók aránya, mint a hasonló korú népességben. Az intézményenként elvégzett adatelemzés nem utalt lényeges különbségekre az egyes intézmények hallgatói közt az egészségi állapot és az egészségmatartás tekintetében. Többszörös többváltozós elemzéssel modelleztük a pszichés stresszel és koherencia-érzéssel jellemzett lelki egészség legfontosabb magyarázó változóit; ezek közül kiemelt fontosságú a kor és a társas támogatás. Mindkettő pozitív módon befolyásolja a lelki egészséget: csökkenti a pszichés stresszt, és növeli a koherencia-érzést. Összességében aggasztónak tartható, hogy egyetemisták, köztük nagy arányban leendő tanárok lelki egészsége kedvezőtlenebb, mint az azonos korosztályba tartozó átlagpopulációé. Ugyanakkor az általunk kidolgozott módszertan lehetőséget nyújt a lelki egészség költséghatékony monitorozására, eredményeink alapján pedig a társas támogatás mint a lelki egészség olyan determinánsa azonosítható, amelynek javítása a felsőoktatási intézmények falain belül is lehetséges, illetve szükségszerű. A leendő értelmiség egészségének fejlesztése érdekében jelenleg a legsürgetőbb feladatnak a hallgatók lelki egészségének javítását tartjuk a felsőoktatásban. ----- Schools are priority settings in health promotion forming the pupils not only by the contents of health-related subjects but by the knowledge, attitude and behaviour of all teachers as well as the overall atmosphere of the school. The aim of our research was to investigate the health and behaviour of future teachers, present students so as to identify problematic health and behaviour patterns. A specific aim was to characterize the mental health of students and its determinants that may be improved within higher education. A questionnaire survey was carried out in two phases in six institutes of higher education providing teacher training as well. The first phase (pilot survey) was meant to answer methodological questions in student groups that were not to be involved in the later survey. The second phase or main survey aimed to investigate the health and health behaviour of future teachers who were randomly selected from the above mentioned six institutes of higher education. The paper-based and internet version of the survey tool was developed and tested in the pilot phase that included among others the translation and validation of the abbreviated version of the Orientation to Life questionnaire, measuring sense of coherence as defined by Aaron Antonovsky. A fast and cost-effective data collection method providing acceptable response rate was also developed based ont he results of the pilot phase. The pilot provided evaluable results regarding the health and behaviour of 1-5 year medical students of the University of Debrecen. According to these, notable psychological stress was found to be 75% higher among medical students than in the general population of similar age-range. The health and behaviour of future students was investigated in the main survey according to which the proportion highly stressed students was twice as high as that of the similar age-group of the general population. However, the proportion of nonsmoking and alcohol non-using students was found to be significantly higher compared to those of similar age in the general population. No significant institutional differences were detected among students of various universities included in the study in terms of health and health behaviour. Multivariate analysis was used to build a model for key determinants of mental health that were found to be age and social support. Increasing age and social support decrease psychological stress and improve sense of coherence. In conclusion, it is of great concern that university students including future teachers demonstrate signs of unfavourable mental health compared to the general population of the same age-range. However, social support as a major determinant of health can be identified as a potential factor for intervention even within institutes of higher education. Mental health can be monitored by the cost-effective method developed. In order to improve the health of our future intelligentsia, mental health promotion of university students should be a high priority.