Egészségtudományok Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Egészségtudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Harangi Mariann)
Orvostudományi doktori tanács
D46
Doktori programok:
- Megelőző orvostan és népegészségtan
(programvezető: Dr. Ádány Róza) - Anyagcsere és endokrin betegségek megelőzése és kontrollja
(programvezető: Dr. Paragh György)
Böngészés
Egészségtudományok Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Általános Orvostudományi Kar"
Megjelenítve 1 - 9 (Összesen 9)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető A növekedési hormon-releasing hormon (GHRH) és GHRH-Receptorok (GHRH-R) expressziójának vizsgálata humán endometrium carcinómában és gyermekkori onkohematológiai mintákban(2025) Juhász , Éva; Kiss, Csongor; Juhász , Éva; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarA GHRH egy hypothalamicus neurohormon, mely neuroendokrin hatása mellett számos perifériás hatásban is szerepet játszik az autokrin/parakrin mechanizmusokon keresztül. Számos tanulmány számolt be arról, hogy a GHRH és analógjai szabályozzák a sejtproliferációt, a sejttúlélést, a sebgyógyulást, a szívizom regenerációját, a szívműködést, a diabéteszes retinopátiát, az 1-es típusú cukorbetegséget, az apoptózist és a differenciálódást számos szövetben és sejttípusban. Napjainkra a GHRH mRNS expresszióját és a biológiailag vagy immunológiailag aktív GHRH jelenlétét különböző humán daganatokban is kimutatták és vizsgálták a GHRH és GHRH-R-k expresszióját, azonban bizonyos daganatok és kórképek esetén köztük a humán endometrium és a gyermekkori hematológiai és onkológiai kórképek esetén nem állnak rendelkezésünkre ilyen eredmények, vagy csak limitált adatok érhetők el. Így jelen kutatásunk célja az volt, hogy megvizsgáljuk a GHRH, GHRH-R-k expresszióját eddig még nem vizsgált daganat típusokon. Tanulmányozni kívántuk a fent említett kórképek klinikai mintáiban a GHRH és GHRH-R expresszióját mRNS szinten RT-PCR módszer alkalmazásával, és a GHRH-R-k fehérje szintû vizsgálatát Western-blot és ligand kompetíciós assay alkalmazásával. Elemeztük a korrelációt a receptorok expressziós mintázata és a vizsgált betegek klinikopatológiai jellemzői között. Kimutattuk, hogy a GHRH, valamint a GHRH-R SV-k mRNS-einek, de nem a hypophysis típusú GHRH-R mRNS-einek az expresszióját humán EC szövetekben, ami egy autokrin/parakrin GHRH hurok létezésére utalhat. Az endometrium carcinoma minták mintegy harmada expresszálja a GHRH receptor valamely variánsát, leggyakrabban a legnagyobb jelentőséggel bíró SV1 variánst. Az EC minták egy részéből radioligand technikával mutatunk ki GHRH-ra specifikus, nagy affinitás receptorokat, valamint meghatároztuk a kötődésre jellemző paramétereket. Munkánk az első olyan kutatás, amely a GHRH és GHRH-R SV-k expresszióját különböző gyermekkori daganatokban és más neoplasztikus állapotokban is vizsgálta klinikai minták felhasználásával. A vizsgált gyermekonkológiai és hematológiai szövetminták 73%-ban expresszáltak GHRH-t és a GHRH-R SV1 variánsát. Eredményeink azt mutatják, hogy a GHRH és a GHRH-R SV1 előfordulása a gyermekek hematológiai és onkológiai rendellenességeiben gyakori. A radioreceptor vizsgálatra alkalmas gyermek hematoonkológiai szövetminták egy részében szintén kimutathatók voltak a nagy affinitású és specifikus GHRH kötőhelyek. Eredményeink nemcsak a gyermekrákkutatás horizontját tágíthatják, hanem hozzájárulnak további célok eléréséhez, például az új, hatékony erős GHRH peptid analógok potenciális diagnosztikai és terápiás alkalmazásainak kifejlesztéséhez és létrehozásához a gyermekonkológiában és hematológiában.Tétel Szabadon hozzáférhető Anyagcsere paraméterek vizsgálata endokrin betegségekben(2025) Halmi, Sándor; Bodor, Miklós; Varga, Sándor; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarAnnak ellenére, hogy az utóbbi időben az ASVS kissé háttérbe szorult, még napjainkban is az újabb, fellendülőben lévő és ígéretes molekuláris képalkotó eljárások mellett is megvan a helye a pancreas neuroendokrin daganatainak diagnosztikájában. A vizsgálat legnagyobb előnye, hogy a morfológiai képen túl, nagyon hasznos, funkcionális információval is szolgál az elváltozások hormontermelésével kapcsolatban. Az egyes pancreast ellátó nagyobb artériák szelektív calcium stimulációját követően pathológiásan megemelkedő inzulinszintek segítségével lokalizálni tudjuk az inzulintöbblet eredetét. Ennek a funkcionális többletinformációnak a segítségével differenciálni tudunk a lokalizált insulinómás esetek és a diffúz eltérésekkel járó nesidioblastosisos esetek között. Ennek kiemelkedő jelentősége van a terápiás terv kidolgozásában, mivel insulinómás esetekben a sebészi beavatkozás kuratív, nesidioblastosisban pedig, mint ahogy az egyik vizsgált betegünknél is látszik, a műtét nem hoz tünetmentességet, ilyenkor a gyógyszeres kezelés a megfelelő terápiás lépés, melyet követően a betegek klinikai tünetei regrediálnak. Vizsgálatunk során az endogén eredetű hyperinsulinaemiás hypoglycaemiás betegeknél, akinél a hagyományos képalkotó eljárásokkal nem sikerült az etiológia tisztázása az ASVS segítségével valamennyi betegnél igazolódott az inzulintöbblet eredete. 4 betegünknél benignus insulinoma, 1 beteg esetében malignus insulinoma, illetve a maradék 4 beteg esetében nesidioblastosis igazolódtak. Ez a 100% találati arány jól korrelál az irodalmi adatokkal, ahol a legtöbb vizsgálatban 90-100% találati arányok kerültek megállapításra. Legtöbbször az inzulinkiáramlás csúcspontja a stimulációt követő 30 másodperces mintában volt észlelhető, valamint az inzulinkiáramlás mértéke insulinómás esetekben szignifikánsan magasabb volt, mint a nesidioblastosisos esetekben. Ezek az eredmények az irodalmi adatokkal jól korrelálnak. A daganat hormontermeléséről adott funkcionális információ segítségével vált lehetségessé a differenciáldiagnosztika az insulinómás és nesidioblastosisos esetek között. A benignus insulinómával járó eseteinkben műtétet követően a betegek tünetmentessé váltak. Malignus insulinómás betegünket posztoperatív szövődmények miatt elvesztettük. A nesidioblastosisos esetek közül 3 beteg esetében műtét nem történt, konzervatív terápia hatására tünetmentessé váltak, míg egy beteg esetében műtét történt, de tüneti remissziót ezután sem sikerült elérni, majd gyógyszeres kezelés hatására ő is tünetmentessé vált. Komplikáció a vizsgálatunk során nem fordult elő. Habár a vizsgálatban szereplő betegszám relatíve alacsony volt, mely vizsgálatunk egyik korlátja, eredményeink alapján kijelenthető, hogy az ASVS még mindig egy hatékony diagnosztikus eljárás azokban az esetekben, ahol a nem invazív képalkotó vizsgálatok nem találják meg az inzulintöbblet eredetét. Ez megfelel a legújabb ENETS jelenlegi ajánlásának is. Vizsgálatunk korlátja, hogy több, mára már elérhető vizsgálati eljárás nem, vagy csak részlegesen történt meg betegeink kivizsgálása során (EUS, IOUS, különböző radionuklidot használó eljárások), így ezeknek az átfogó összehasonlítása nem történt meg. Az insulinómák pontos lokalizációja elengedhetetlen a teljes gyógyuláshoz vezető sikeres műtéti beavatkozáshoz. Az ASVS továbbra is egy megbízható eszköz az insulinómák lokalizációjára, mely egyéb hasznos funkcionális információval is szolgál a daganat természetéről, melyet más újabb, drágább, nehezen elérhető vizsgáló eljárások továbbra sem, vagy csak részlegesen tudnak nyújtani. További vizsgálatunkban az FGF21 lehetséges szerepét vizsgáltuk HT-s betegcsoportban. Az FGF21 az anyagcsere és a testsúly szabályozásában egy különösen nagy jelentőséggel bíró peptid hormon. Számos jótékony hatását több szerven is kifejti, az anyagcserére komplex szabályozó mechanizmusain keresztül kedvezően hat és összességében elmondható, hogy véd a zsírmáj, az atherosclerosis, az elhízás, ezek által korunk legnagyobb mortalitással járó betegségei, a cardiovascularis megbetegedések ellen. Emelkedett szérumszintjei, feltehetően egy kimerülőben lévő kompenzatorikus mechanizmusnak köszönhetően, jól korrelálnak különböző metabolikus anyagcserezavarokkal, illetve betegségekkel így az FGF21 szintjei prediktívek lehetnek pl. diabetes mellitus kialakulásában. Az állatkísérletek során felmerülő FGF21 szint és a pajzsmirigy hormonok közötti kapcsolatot azonban eddig humán vizsgálatokkal egyértelműen nem sikerült igazolni, az irodalomban eddig publikált kisszámú tanulmányok egymásnak sokszor ellentmondó adatokat közöltek. Napjainkig a szérum FGF21 kapcsolatát a különböző metabolikus paraméterekkel, ill. pajzsmirigyfunkcióval felnőtt, Hashimoto-thyreoiditises betegcsoportban még senki nem vizsgálta. A Hashimoto-thyreoiditis a leggyakoribb szervspecifikus autoimmun betegség. Jelentőségét az elhízással és a cardiovascularis megbetegedésekkel való szoros kapcsolata adja. Eredményeinkben az FGF21 szintjei szignifikánsan alacsonyabbak voltak HT-s betegcsoportban a kontrollcsoportéhoz viszonyítva, ez az adat jól korrelál egy korábbi, fiatal HT-s beteganyagot vizsgáló tanulmány eredményeivel. Ugyanakkor nem sikerült szignifikáns korrelációt találnunk az FGF21 szintje és a HT-s betegek pajzsmirigyfunkciója között, melyet összességében a metabolikus rizikó megváltozásának tulajdonítunk. Az FGF21 szintje és a BMI értéke között pozitív összefüggést találtunk a HT-s betegcsoportban. Eredményeink szerint az FGF21 szintek és a pajzsmirigyfunkció között megfigyelhető összefüggések a két vizsgált csoportban különböznek, mely arra enged következtetni, hogy a megfelelő tiroxin szubsztitúció ellenére is a HT-s beteg pajzsmirigy hormon regulációja károsodott. Többváltozós regressziós analízis HT-s betegekben az LDL-C-t, míg egészségesekben az FT4 szintet találta az FGF21 szint legjobb prediktorának, mely ugyancsak a HT-ban megfigyelhető károsodott pajzsmirigyfunkció következménye. Ezen eredmények azt sugallják, hogy a megfelelően szubsztituált HT ellenére, az elhízáshoz és a különböző anyagcsere- és cardiovascularis megbetegedésekhez vezető rendellenességek a kezelés ellenére perzisztálhatnak. Vizsgálataink alátámasztják a jelenleg is széles körben elfogadott nézetet, hogy a trijód-tironin kezelés általában nem célravezető. Az FGF21 és egyéb anyagcsere metabolitok további vizsgálata az anyagcsere folyamatok szabályozásában továbbra is indokolt, mellyel kapcsolatban a jövőben még további gyógyszerfejlesztési kísérletek várhatóak. Although ASVS has been somewhat overshadowed recently, it still has its role in the diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumours, even besides the newer, emerging and promising molecular imaging techniques. The main advantage of this examination is that, in addition to the morphological image, it provides useful functional information about the hormone production capacity of the lesion. Abnormally elevated insulin levels following the selective calcium stimulation of the major pancreatic arteries can be used to localise the origin of the insulin excess. With this additional functional information, we can differentiate between the localized insulinoma cases and nesidioblastosis cases. This is of paramount importance for planning the therapy, as surgery is curative in insulinoma cases, whereas in nesidioblastosis, as shown in one of our patients, surgery wasn’t curative, the patient became asymptomatic after the administration of conservative medical therapy. In our study, in patients with endogenous hyperinsulinemic hypoglycemia where conventional imaging techniques failed to clarify the etiology, ASVS confirmed the origin of the abnormal insulin excess in all of the patients. Benign insulinoma was confirmed in 4 patients, malignant insulinoma in 1 patient and nesidioblastosis in the remaining 4 patients. This 100% success rate correlates well with data from the literature, where finding rates of 90-100% were reported in most studies. In most cases, the peak of insulin flux was observed in the 30 s post-stimulation sample and the rate of insulin flux was significantly higher in insulinoma cases than in nesidioblastosis cases. These results correspond well to literature data. Functional information on the tumours hormone production allowed differential diagnosis between insulinoma and nesidioblastosis cases. Cases with benign insulinoma got asymptomatic after surgery. We lost our patient with malignant insulinoma due to postoperative complications. Of the cases with nesidioblastosis, 3 patients did not undergo surgery and became asymptomatic after conservative medical therapy, while one patient underwent surgery but still had no symptomatic remission, and then after the administration of medical therapy the patient became asymptomatic. No complications occurred during our study. Although the number of patients included in our study was relatively low, which is a limitation of the study, our results suggest that ASVS is still an effective diagnostic technique in cases where non-invasive imaging methods fail to identify the origin of the abnormal insulin excess. This is also in line with the recent ENETS recommendation. A limitation of our study is that many of the currently available imaging methods (EUS, IOUS, various radionuclide techniques) were not available or only partially available during our study, and therefore no comprehensive comparison of these examinations has been concluded. Accurate localisation of insulinomas is essential for successful surgical intervention leading to a complete remission. ASVS remains a reliable tool for localising insulinomas, providing additional useful functional information about the nature of the tumor which are not or only partially delivered by other newer, more costly imaging techniques. In our next study, we investigated the possible role of FGF21 in patients with HT. FGF21 is a peptide hormone of particular importance in the regulation of metabolism and body weight. It has a number of beneficial effects on several organs, a positive effect on metabolism through complex regulatory mechanisms and, in general, provides protection against fatty liver disease, atherosclerosis, obesity, and thus against cardiovascular diseases which constitute the diseases with the highest mortality in our days. Its elevated serum levels, presumably due to a depleting compensatory mechanism, correlate well with various metabolic disorders and diseases, and thus FGF21 levels may be predictive of the development of diabetes mellitus, for instance. However, the connection between FGF21 levels and thyroid hormones reported in animal experiments has not yet been clearly demonstrated in human studies, and the small number of studies published are reporting data which are often conflicting. To date, the relationship of serum FGF21 with various metabolic parameters and thyroid function in adult patients with Hashimoto's thyroiditis has not been investigated. Hashimoto's thyroiditis is the most common organ-specific autoimmune disease. Its significance is due to its close association with obesity and cardiovascular diseases. In our results, FGF21 levels were significantly lower in the HT patient group compared to the control group, which correlates well with the results of a previous study in a young HT patient population. However, we have found no significant correlation between FGF21 levels and thyroid function in HT patients, which we attribute generally to the change of metabolic risk. A positive correlation has been found between FGF21 levels and BMI in the HT patient group. Our results suggest that the observed correlations between FGF21 levels and thyroid function are different in the two studied groups, suggesting that despite adequate levothyroxine substitution, thyroid hormone regulation is impaired in patients with HT. Multivariate regression analysis identified LDL-C in HT patients and FT4 levels in healthy subjects as the best predictor of FGF21 levels, which is also a consequence of the impaired thyroid function observed in HT. These results suggest that, despite adequately substituted HT, metabolic abnormalities leading to obesity and various metabolic and cardiovascular diseases may persist despite the treatment. Our results confirms the theory that triiodothyronine treatment is usually not effective. Further examination of FGF21 and other metabolites and their role in the regulation of metabolism is necessary. Further drug development trials are expected in the future.Tétel Szabadon hozzáférhető Az afamin potenciális szerepe a kardiometabolikus kockázat felmérésében és a betegkövetésben felnőttkori növekedésihormonhiány és súlyos elhízás esetén(2024) Ratku, Balázs; Somodi, Sándor; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarAz elhízás a zsírszövet túlzott felszaporodásával jellemezhető multifaktoriális kórkép, amely világszerte súlyos népegészségügyi problémát okoz. A felnőttkori növekedésihormon-hiány az elhízással ellentétben egy ritka és meglehetősen heterogén endokrin megbetegedés. Bár a két kórkép népegészségügyi jelentőségüket tekintve jelentősen eltér egymástól, a cardiovascularis rizikótényezők halmozódása és a fokozott szív- és érrendszeri veszélyeztetettség mindkét esetben megfigyelhető. A szív- és érrendszeri morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében mindkét kórkép kezelésében szükség lenne olyan prediktív biomarkerekre, amelyek lehetővé teszik a legnagyobb kockázatnak kitett betegek korai azonosítását és ezzel a mielőbbi adekvát kezelést is. Az afamin egy hepatokin, amely szoros összefüggést mutat az inzulinrezisztenciával, metabolikus szindrómával, a 2-es típusú cukorbetegséggel és a nem alkoholos zsírmájjal. Irodalmi adatok alapján az is valószínű, hogy az afamin a T2DM és a szövődményeinek az előrejelzésére is alkalmas laboratóriumi biomarker. Korábban AGHD betegek esetében az afamin szérumkoncentrációját egyáltalán nem vizsgálták, obesitas esetében pedig az afaminnal kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre. Első vizsgálatunkban célul tűztük ki az afamin meghatározását GH-szubsztitúcióban nem részesülő (GHN, n=9) és tartós GH-szubsztitúcióban részesülő (GHS, n=11) AGHD betegekben és a nem és életkor szerint illesztett kontrollcsoportban (n=37). A GHS csoportban az afamin szérumkoncentrációját egyéb antropometriai-, laboratóriumi és testösszetétel paraméterek mérése mellett kéthónapos GH-megvonást majd egyhónapos GH-visszaindítást követően is meghatároztuk. A második vizsgálatunkban az egészséges kontrollcsoport (n=49) mellett két különböző obesitas fenotípust reprezentáló betegcsoportban, egy nem cukorbeteg elhízott (NDO, n=106) és egy elhízott T2DM betegcsoportban (n=62) vizsgáltuk az afamin szérumkoncentrációját és összefüggéseket kerestünk az afamin, valamint az antropometriai-, szénhidrátanyagcsere paraméterek, standard lipidparaméterek, lipoprotein szubfrakciók és a PAI-1 és RBP4 szérumkoncentrációk között. GHN betegekben az afamin szérumkoncentrációja magasabb volt, mint az egészséges kontrollszemélyekben, azonban a GHS betegekétől nem tért el jelentősen. A teljes AGHD (GHN és GHS) betegcsoport esetében szignifikáns pozitív korrelációt észleltünk az afamin és a vázizomtömeg, teljes test-, extracelluláris és intracelluláris víztartalom, a csontok ásványianyag-tartalma, haskörfogat, HOMA-IR értéke, valamint az inzulin, C-peptid és GOT szintek között. Egészséges kontrollszemélyekben az afamin pozitívan korrelált a BMI-vel, derék-csípő aránnyal, haskörfogattal és a testzsírtömeggel, továbbá a GOT és a triglicerid szintekkel. Kéthónapos GH-megvonás hatására szignifikánsan csökkent a vázizomtömeg, teljes test víztartalom, intracelluláris víztartalom és a csontok ásványianyag-tartalma, ezek azonban az egyhónapos GH-visszaindítást követően rendeződtek. Az afamin koncentráció kéthónapos GH-megvonást követően csökkent, az egyhónapos GH-visszaindítás után pedig emelkedett. A delta afamin erős pozitív korrelációt mutatott a delta HOMA-IR értékével és a delta inzulinnal. A második vizsgálatunkban elhízott T2DM betegekben a szérum afamin koncentrációja az egészséges kontrollszemélyekhez és az NDO betegekhez képest is szignifikánsan magasabb volt. A teljes vizsgálati populációban az IDL aránya és az átlagos LDL méret negatívan, míg a nagy LDL szubfrakció és a kicsi, denz LDL aránya pozitívan korrelált az afamin koncentrációjával. A nagy és részben közepes HDL-nek megfelelő szubfrakciók HDL-1-től HDL-5-ig negatívan, míg a közepes és még inkább a kis HDL-nek megfelelő HDL-7-HDL-10 szubfrakciók pozitívan korreláltak az afamin koncentrációval. A teljes vizsgálati populációban az RBP4 koncentráció negatívan, a PAI-1 koncentráció pedig pozitívan korrelált az afamin szérumkoncentrációjával. Eredményeink alapján megállapítottuk, hogy AGHD esetében az afamin hatékony biomarker lehet a kardiometabolikus kockázat felmérésében és követésében. GH-szubsztitúció során az afamin vélhetően alkalmas a GH-szubsztitúció glükóz-homeosztázisra gyakorolt hatásának a monitorozására, illetve az afamin és a testösszetétel paraméterek közötti szoros összefüggések miatt, a kezelés hatékonyságának a megítélésére is. Az afamin koncentrációja elhízott betegekben jól reprezentálja a metabolikus diszfunkció súlyosságát. Tekintve az NDO és az elhízott T2DM betegek esetében észlelt összefüggéseket az afamin és az antropometriai, valamint lipidanyagcsere és szénhidrátanyagcsere paraméterek között, az afamin mindkét betegcsoportban elősegítheti a kardiometabolikus kockázat felmérését. Eredményeink megerősítéséhez AGHD betegek vonatkozásában nagyobb elemszámú vizsgálatok, obesitas esetében pedig prospektív vizsgálatok szükségesek.Tétel Szabadon hozzáférhető Az érfali működés egyes új markereinek összefüggése a lipidparaméterekkel familiáris hiperkoleszterinémiás betegekben(2024) Juhász, Lilla; Harangi, Mariann; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarA nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-hez kötött apolipoproteinM/szfingozin-1-foszfát (ApoM/S1P) komplex egy kapocsként szolgál a HDL és az endotel sejtek között a kardiovaszkuláris betegségekben, biztosítva az ép endoteliális barriert. A stromaeredetű faktor-1 (SDF-1) egy kemokin, mely sokoldalú hatást fejt ki az érelmeszesedés folyamatában, azonban összefüggése a hiperlipidémiával meglehetősen ellentmondásos. Korábban HeFH betegek körében nem vizsgálták a szérum S1P, ApoM és SDF-1 összefüggéseit a lipid paraméterekkel, lipid szubfrakciókkal, valamint a gyulladásos markerekkel. Nyolcvanegy kezeletlen HeFH beteget és 32 egészséges kontroll személyt vontunk be a vizsgálatunkba. A szérum SDF-1, S1P, ApoM, oxLDL, MPO, MMP9, sCD40L, sICAM-1, sVCAM-1 és TNFα koncentrációk meghatározása ELISA módszerrel történt. A lipoprotein szubfrakciók elválasztására akrilamid gélelektroforézist (Lipoprint) alkalmaztunk. A PON1 enzim aktivitását spektrofotometriás módszerrel mértük. Az FH diagnózisának felállításához a Dutch Lipid Clinic Network Kritériumrendszert használtuk. Szignifikánsan magasabb S1P és ApoM szinteket találtunk HeFH betegekben a kontrollokhoz képest. Negatív korrelációt figyeltünk meg az S1P és nagy HDL szubfrakció között, míg pozitív korrelációt találtunk az S1P és kis HDL szubfrakció között HeFH betegekben és a teljes vizsgálati populációban. Szignifikáns pozitív korrelációt találtunk az S1P és sCD40L szint, MMP-9 szint és a PON1 arileszteráz aktivitás között, míg szignifikáns negatív korrelációt figyeltünk meg az S1P és sVCAM-1 között HeFH betegekben. A szérum S1P független prediktorai a nagy HDL szubfrackió és a PON1 arileszteráz aktivitás. Szignifikánsan alacsonyabb SDF-1 koncentrációt találtunk HeFH betegekben a kontrollokhoz képest. Szignifikáns negatív korrelációt figyeltünk a szérum SDF-1 és az összkoleszterin, triglicerid, LDL-C és ApoB100 szintek között. Negatív összefüggés volt a szérum SDF-1 és VLDL, IDL, nagy LDL, nagy HDL és közepes HDL szubfrakció között, míg pozitív korrelációt találtunk az áltagos LDL méret, kis HDL és SDF-1 között. Negatív korrelációt találtunk az SDF-1 és oxLDL, illetve MPO között. A szérum SDF-1 független prediktorai az oxLDL szint és a VLDL szubfrakció. A magasabb S1P és ApoM szintek, valamint a megfigyelt összefüggéseik a HDL szubfrakciókkal, illetve gyulladásos markerekkel HeFH betegek esetén, feltételezik az S1P és ApoM lehetséges szabályozó szerepét az intakt endoteliális funkció fenntartásában. Az SDF-1 és lipid frakciók, valamint lipid szubfrakciók között megfigyelt szoros összefüggések felhívják a figyelmet az SDF-1 és a lipidanyagcsere közös útvonalaira, illetőleg valószínűsítik az SDF-1 szabályozó szerepét az érelmeszesedés folyamatában. High-density liprotein (HDL)-associated apolipoprotein M/sphingosine 1-phosphate (ApoM/S1P) complex act as a bridge between HDL and endothelial cells in cardiovascular disease, maintaining a healthy endothelial barrier. Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) is a chemokine that play diversified roles in the process of atherosclerosis. Although, its assoctiation with hyperlipidaemia is contradictory. To date, serum SDF-1, S1P, ApoM and its correlations with lipid and inflammatory parameters and lipid subfractions in HeFH subjects have not been investigated. Eighty-one untreated HeFH patients and thirty-two healthy control subjects were enrolled in this study. Serum SDF-1, S1P, ApoM, oxLDL, MPO, MMP-9, sCD40L, sICAM-1, sVCAM-1 and TNFα contentrations were determined by ELISA. Lipoprotein subfractions were detected by Lipoprint. PON1 activities were measured spectrophotometrically. For the diagnose of FH we used the Dutch Lipid Clinic Network criteria. Significantly higher S1P and ApoM levels were detected in HeFH patients compared to the controls. There was a negative correlation between S1P and large HDL, and a positive correlation was observed between S1P and small HDL subfractions in HeFH patients and in the whole study population. Significant positive correlations were found between S1P and sCD40L and MMP-9 levels and PON1 arylesterase activity, while significant negative correlation was detected between sVCAM-1 and S1P in HeFH patients. We found significantly lower SDF-1 concentrations in HeFH patients compared to the controls. We detected significant negative correlations between serum total cholesterol, triglycerides, LDL-C, ApoB100 and SDF-1. Negative correlations were observed between serum SDF-1 and VLDL and IDL, as well as large LDL and large and intermediate HDL subfractions, while positive correlation was found between mean LDL-size, small HDL and SDF-1. There was a negative correlation between SDF-1 and oxLDL and MPO. A backward stepwise multiple regression analysis showed that the best predictors of serum S1P were large HDL subfraction and arylesterase activity, while the best predictors of serum SDF-1 were VLDL and oxLDL. Higher S1P and ApoM levels and their correlations with HDL subfractions and inflammatory markers in HeFH patients support their potential regulatory role in the endothelial protection. The strong correlation between SDF-1 and lipid fractions and subfractions highlights the potential common pathways of SDF-1 and lipoprotein metabolism, that assume the role of SDF-1 in atherogenesis.Tétel Szabadon hozzáférhető Az orbita fibroblasztok hialuronsav termelésére ható tényezők vizsgálata endocrin orbitopathiában(2025) Papp, Fruzsina Réka; Nagy, Endre; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarAz endocrin orbitopathia (EOP) pathogenesisében az orbita fibroblasztok (OF) miofibroblaszttá történő differenciálódása kiemelt szerepet játszik, amelynek kulcsfontosságú regulátora a TGF-β1. A miofibroblasztokat fokozott extracelluláris mátrix (ECM) termelés jellemzi, melynek egyik fő komponense, a hialuronsav (HA) nagy vízmegkötő képessége miatt, jelentősen hozzájárul a szöveti ödéma kialakulásához, rontva az EOP lefolyását. Vizsgáltuk a miofibroblaszt irányú differenciálódás hatását az orbita fibroblasztok HA metabolizmusára, valamint az EOP kezelésében használt glükokortikoidok (GC) hatását a fibroblasztok proliferációjára és HA anyagcseréjére. Igazoltuk, hogy az OF sejtek TGF-β1 általi stimulációt követően miofibroblaszt irányú transzdifferenciálódáson mentek keresztül. Habár hetvenkét óra elteltével mind az EOP, mind a K-OF kutúrák proliferációs rátája csökkent, ez a változás TGF-β1 kezelés esetén jelentősen kisebb mértékű volt. Megfigyeltük, hogy a sejtekhez kötött pericelluláris HA fokozódott, míg a tápfolyadékba termelt HA mennyisége nem változott a kezeletlen sejtekhez viszonyítva. A TGF-β1 a hialuronsav-szintáz-1 (HAS-1) expresszióra fokozó hatást gyakorolt mindkét vizsgált időpontban. Az 1-es típusú hialuronidáz (HYAL1) és a sejtmigrációt indukáló fehérje (CEMIP) expressziója egyaránt csökkent a differenciálódást követően. Ezzel szemben a transzmembrán protein 2 (TMEM2) expressziója 72 órás TGF-β1 kezelés hatására jelentősen emelkedett. Kimutattuk továbbá, hogy a nagy molekulatömegű HA (HMW-HA) aránya a TGF-β által indukált transzdifferenciálódást követően nőtt. A glükokortikoidok egyike sem befolyásolta a fibroblasztok proliferációját, továbbá a PDGF-BB okozta proliferáció fokozódásra sem voltak hatással. A hidrokortizon növelte a HAS1 expressziót, míg mindegyik glükokortikoid csökkentette a PDGF-BB kezelt sejtek HAS2 és HAS3 mRNS expresszióját. A HYAL1 expresszió minden esetben csökkent a glükokortikoid kezelés hatására, míg a HYAL2 expresszióját egyik kezelés sem befolyásolta. A glükokortikoidok származási helytől függően különböző mértékben csökkentették a fibroblasztok HA termelését önmagában adva és PDGF-BB kezelést követően egyaránt, a csökkentő hatás bőrfibroblasztok esetén kifejezettebb volt. Csupán a metilprednizolon és a dexametazon csökkentette a PDGF-BB által indukált HAS2 és HAS3 expresszió fokozódást, míg egyik glükokortikoid sem befolyásolta a PDGF-BB-stimulált HAS1 expressziót. A PDGF-BB kezelés HYAL1 csökkentő hatását egyetlen alkalmazott glükokortikoid sem volt képes gátolni. Eredményeink alapján a HA az EOP pathogensisének egyik központi szereplője, mely a betegség kezelésének új célpontja lehet.Tétel Szabadon hozzáférhető Genetic and environmental risk factors associated with venous thrombosis in the Hungarian population(2024) Natae, Shewaye Fituma; Fiatal, Szilvia; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarBackground: Venous thrombosis (VT) is one of the three principal causes of cardiovascular disease (CVD) related mortality with a significant genetic predisposition. In Europe, although overall CVD-related morbidity is decreasing, mortality is still high. Hungary shares the largest proportion of this mortality, and CVD remains the prominent cause of death in Hungary. The coexistence of heritable and non-heritable risk factors increases the burden of VT in dual-exposed individuals. Formerly conducted studies revealed that the Roma population is at higher risk of CVD due to heritable and non-heritable VT risk factors. Thus, we aimed to explore and compare the gene-environmental interactions and VTE risk in general Hungarian and Roma subjects. We further aimed to investigate the combined VT risk predictability of the five strongly associated SNPs and well-known conventional VT risk factors in the Hungarian population. Methods: A comparative cross-sectional study design was employed among 406 general Hungarian and 395 Roma subjects. Moreover, a case-control study was conducted among 298 clinically confirmed VT cases and 400 health controls to investigate the heritable background of VT in the Hungarian population. Except for the 298 subjects data; which is collected by the DCLS, Department of Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Debrecen, all other included data were extracted from the comprehensive database. Plink 1.9 version and IMB SPSS version 26 were used for the analysis. Furthermore, the AUCs for genetic and non-heritable risk factors were estimated to explore their VT risk predictability in the case-control study. An odds ratio (OR) with their respective 95% CI at 0.05 alpha value was used to declare any association between VT risk and its factors. Results: In both studies, the risk allele frequencies of F5 (rs6025), F11 (rs2036914), and ABO (rs8176719) are higher in the Hungarian population. However, in the comparative study, the SERPINC1 (rs121909567) SNP risk allele is only present in the Roma population but not all in the general Hungarian population, which confirmed that the Roma population is the origin of this particular mutation. The coexistence of genetic and non-heritable risk factors increases the likelihood of VT in double-exposed individuals. Due to the multiplicative interaction between the genetic and non-heritable risk factors such as depression and rs2036914 risk variant (β=0.819, p=0.02), high levels of LDL-C and rs2066865 (FGG) (β= 0.389, p= 0.002), rs8176719 (ABO/non-O blood type and cancer (β=0.370, p<0.001), rs2066865 (FGG) and CAD (β=0.143, p= 0.046) the risk of VTE is higher for the Roma subjects than the general Hungarian subjects. However, as a result of the synergistic interaction between cigarette smoking and Leiden mutation (β= 0.172, p= 0.008), diabetes mellitus and rs8176719 (ABO) (β= 0.194, p <0.01), rs8176719 (ABO) and CAD, (β= 0.197, p= 0.009), migraine (β= 0.287, p= 0.001), and depression (β= 0.342, p <0.001) the risk of VTE significantly higher only for the general Hungarian population but not for the Roma populations. Likewise, in a case-control study, the risk allele frequencies of F5, F11, and ABO are higher among the VT cases than in the control group. Specifically, the Leiden mutation risk allele is highly prevalent among VT cases. Its risk allele frequency was 3.52-fold higher in the VT group than in the control group (AOR =3.52, 95% CI: 2.50; 4.95). The combined (genetic and non-heritable) (AUC=0.89, p<0.001) show good discrimination between VT cases and control. Conclusions: In general, our studies provide insight into VT background (heritable and non-heritable VT risk factors) in the Hungarian population. The Leiden mutation (rs6025), F11 (rs2036914), and ABO (rs8176719) determine the genetic VT risk factors in the Hungarian populations. The presence of other non-heritable VT risk factors such as aging, CAD, DM, cancer, smoking, and obesity, increases the likelihood of VT risk in dual-exposed individuals compared to their counterparts. The combined model predicts the risk of VT risk in the Hungarian population. Recommendations Stratification of highly vulnerable individuals based on their genetic profiling and comorbidities are of paramount importance for the efficient and effective utilization of scarcely available VT risk controlling and preventive measures in the Hungarian population. Furthermore, we suggest further study that considers the novel and strongly associated VT SNPs and the formerly identified SNPs and their comparison on the VT risk predictability in the Hungarian populationTétel Szabadon hozzáférhető Health risks associated with consumption of recorded and unrecorded spirits in Albania and Hungary(2024) Muhollari, Teuta; Pál, László; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarAlcohol attributable disease burden is the highest in the European Region of the World Health Organization. However, significant differences exist within this region. Previous investigations have suggested that the intake of low-quality unrecorded alcohol can contribute to the elevated alcohol-attributable disease burden in Central and Easter Europe and Western Balkan countries including Hungary and Albania. Therefore, our aims were to determine the chemical composition of recorded and unrecorded spirits collected in Hungary and unrecorded Albanian rakia and to estimate the health risks associated with their intake. In addition, the daily methanol intake and related blood methanol levels (BMLs) attributable to drinking unrecorded fruit spirits in the European Union (EU) was estimated. Inductively coupled plasma optical emission spectrometric analysis was used to determine the concentration of 24 elements and in 97 recorded and 100 unrecorded Hungarian spirit samples, as well as in 30 unrecorded Albanian rakia. Ethanol concentration was determined using gas chromatography/mass spectrometry. Concentration data on the metals detected in spirit samples were used to carry out a statistical analysis and a probabilistic risk assessment, characterized by the combined target hazard quotient (THQc) method with different scenarios considering average, regular and chronic heavy drinkers. THQc values higher than 1 were considered as public health concerns. In addition, data on methanol concentrations in unrecorded fruit spirits across EU member states were collected from the literature and the health risk associated with their consumption was estimated. We demonstrated that levels of Cu, Zn, and Sn in unrecorded spirits collected in Hungary were significantly higher than those in their recorded counterparts. In addition, the concentrations of Fe, Mn, and Ni were significantly higher in recorded spirits. The distributions of THQc values associated with the consumption of recorded spirits, brandy, pálinka, whiskey, and vodka containing heavy metals were less than 1.0 for both sexes, and separately for men and women. Average and regular consumers, as well as chronic heavy drinkers consuming recorded pálinka (p<0.001), whiskey (p<0.001), and vodka (p<0.001) collected in Hungary had significantly lower THQc values than those who drink recorded brandy. THQc values were also less than 1.0 at each drinking level, when consuming unrecorded spirits. The distributions of THQc values for men consuming recorded spirits, brandy and pálinka reached above 1.0 and were significantly lower for chronic heavy drinker males consuming recorded vodka (p<0.001). Distributions of THQc values reached above 1.0 for women consuming recorded spirits, brandy and pálinka and were significantly lower for chronic heavy drinker females consuming recorded whiskey (p<0.001) and vodka (p<0.001) collected in Hungary. In addition, compared to chronic heavy drinker males and females consuming recorded spirits and recorded pálinka, THQc values were significantly lower for those who drink unrecorded spirits (p<0.001). Our findings showed that there was a significant difference between the measured and the reported ethanol levels in unrecorded Albanian rakia. Of the metals detected in unrecorded rakia, Cu and Pb were found to be the greatest concern. Although the estimated daily intake of these heavy metals was below their toxicological limit, the concentrations of Cu and Pb were above their limit in 90% and 33% of our rakia samples, respectively. We also found that the consumption of unrecorded fruit spirits containing methanol at levels above 8598.1 or 6382.1 mg/l of pure alcohol and 10 g ethanol, can result in a methanol intake exceeding the oral reference dose of methanol in men and women, respectively. Our results indicate that the intake of heavy metals in recorded spirits can poses a potential risk for Hungarian chronic heavy drinkers. Additionally, we found that the occurrence of adverse health effects associated with the consumption of unrecorded Albanian rakia cannot be entirely excluded. Furthermore, our study suggests that individuals regularly consuming unrecorded fruit spirits with methanol may face a realistic risk of exceeding the RfD over an extended period. However, it was also demonstrated that the levels of methanol published in the literature for unrecorded fruit spirits with methanol are unlikely to result in BMLs above the maximum tolerable blood methanol level in alcohol drinkers residing in CEE countries. In light of our findings, there is a compelling need for the establishment of a comprehensive public health surveillance system to monitor both the safety and quality of recorded and unrecorded spirits consumed in Albania and Hungary.Tétel Szabadon hozzáférhető “Investigating health inequalities and implementing effective interventions for COVID-19 and visual acuity loss in deprived Hungarian adults”(2023-09-14) Wasnik, Rahul Naresh; Janos, Sandor; Egészségtudományok Doktori Iskola; Általános Orvostudományi KarScreening for Patients with Visual Acuity Loss in Primary Health Care: A Cross Sectional Study in a Deprived Hungarian Population Background: Screening for visual acuity loss is not applied systematically because of uncertain recommendations based on observations from affordable countries. Our study aimed to evaluate the effectiveness of primary health care-based screening. Methods: A cross-sectional investigation was carried out among adults who did not wear glasses and did not visit an ophthalmologist in a year (N = 2070). The risk factor role of sociodemographic factors and the cardiometabolic status for hidden visual acuity loss was determined by multivariable linear regression models. Results: The prevalence of unknown visual acuity loss of at least 0.5 was 3.7% and 9.1% in adults and in the above-65 population. Female sex (b = 1.27, 95% CI: 0.35; 2.18), age (b = 0.15, 0.12; 0.19), and Roma ethnicity (b = 2.60, 95% CI: 1.22; 3.97) were significant risk factors. Higher than primary school (bsecondaryschoolwithoutgraduation= −2.06, 95% CI: −3.64; −0.47; and bsecondaryschoolwithgraduation= −2.08, 95% CI: −3.65; −0.51), employment (b = −1.33, 95% CI:−2.25; 0.40), and properly treated diabetes mellitus (b = −2.84, 95% CI: −5.08; −0.60) were protective factors. Above 65 years, female sex (b = 3.85, 95% CI: 0.50; 7.20), age (b = 0.39, 95% CI: 0.10; 0.67), Roma ethnicity (b = 24.79, 95% CI: 13.83; 35.76), and untreated diabetes (b = 7.30, 95% CI: 1.29; 13.31) were associated with visual acuity loss. Conclusion: Considering the huge differences between the health care and the population’s social status of the recommendation-establishing countries and Hungary which represent non-high-income countries, the uncertain recommendation of visual acuity loss screening should not discourage general practitioners from organizing population-based screening for visual acuity loss in non-affordable populations.Tétel Szabadon hozzáférhető Új vaszkuláris biomarkerek vizsgálata végstádiumú vesebetegekben transzplantáció előtt és azt követően(2024) Szentimrei, Réka; Paragh, György; Szentimrei, Réka; Egészségtudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi KarA C-típusú natriuretikus peptid egy parakrin növekedési faktor. A CNP számos szövetben expresszálódik, beleértve az érrendszeri endotélt is. Kifejeződését elsősorban az érrendszeri gyulladás indukálja. A CNP antiproliferatív, gyulladáscsökkentő és antitrombotikus funkcióval rendelkező vazoprotektív fehérjek. A CNP propeptidként keletkezik, amely aztán a biológiailag aktív C-terminális hormonra és az amino-terminális fragmentumra hasad, amely stabilabb, mint az aktív forma, így ez utóbbi alkalmas a szérum CNP szint mérésének helyettesítésére Több tanulmányban írták le a NT-proCNP emelkedett szintjét veseelégtelen betegekben. Feltételezések szerint a vesefunkció csökkenésével az NT-proCNP csökkenő kiválasztása és a tubuláris reabszorpció fokozódása mellett, a vese tubuláris károsodására adott válaszaként a vese C-típusú natriuretikus peptid fokozott expressziója szintén hozzájárul a krónikus vesebetegségben kimutatott magasabb keringő proCNP szintjéhez. Célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk végstádiumú vesebetegekben az NT-proCNP szint és a lipoprotein szubfrakciók változását a transzplantáció előtt és a transzplantációt követő 1 és 6 hónapban. Vizsgálatunkba hetven vesetranszplantált beteget vontunk be a Debreceni Egyetem Sebészeti Intézet Transzplantációs Osztályáról. A humán NT-proCNP-t egy kereskedelmi forgalomban kapható ELISA-kittel mértük. A lipoprotein szubfrakciók elválasztását Lipoprint gélelektroforézissel végeztük. A PON1 paraoxonáz és arilészteráz aktivitásokat spektrofotometriás úton vizsgáltuk. Az ESRD betegeknél a megnövekedett szérum NT-proCNP szorosan korrelált a vesefunkcióval, a prokalcitoninnal, a HDL alfrakciók eloszlásával és a HDL antioxidáns funkciójával, amelyet a PON1 aktivitás jellemez. Veseátültetés után a szérum NT-proCNP jelentős és tartós csökkenését figyeltük meg, amit elsősorban a javuló vesefunkció és a csökkenő gyulladásos állapot okoz. Eredményeink alapján az NT-proCNP lehet az új kapcsolat a HDL diszfunkció és a károsodott érrendszeri funkció között ESRD-ben, amely veseátültetés után javul. További, nagyobb betegpopuláción végzett vizsgálatokra van szükség az NT-proCNP pontos szerepének tisztázásához az ESRD kardiovaszkuláris kockázatának előrejelzésében. A PEDF egy adipokin, illetve egy olyan glikoprotein, mely a szerin proteáz gátlók családjába tartozik. A fehérjét legnagyobb mértékben a zsírszövet és a máj termeli, de termelődik a gyulladásos és vaszkuláris sejtekben is. Számos hatással rendelkezik: angiogenezis gátló, antithrombotikus, antiinflammatorikus, antioxidáns, neurotrophikus, antifibrotikus és tumorgenesis gátló hatás. Kimutatták, hogy a HD-vel kezelt végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek PEDF-szintje jelentősen magasabb, mint az egészséges kontrolloké. A magas szérum PEDF gyakran társult lipideltérésekkel, hipertrigliceridémiával és alacsonyabb HDL szinttel. A PEDF kiválasztódása a mai napig nem tisztázott. Korábban már kimutatták, hogy a végstádiumú veseelégtelen betegcsoportban szignifikánsan magasabb volt a PEDF szérumszintje, mint az egészséges kontroll csoportban. Azonban a PEDF emelkedett szintjét nem tudták csak azzal magyarázni, hogy a fehérjének csökken a vesén keresztüli kiválasztása. Kimutatták azt is, hogy az alacsonyabb PEDF szinttel rendelkező végstádiumú betegeknek magasabb a halálozási kockázata. Így munkánk második részében megvizsgáltuk a PEDF szinteket transzplantáció előtt és transzplantáció után 1 - és 6 hónappal ESRD betegekben valamint az illesztett egészséges kontroll populációban; illetve a PEDF összefüggését az LDL és HDL szubfrakciókkal. A humán PEDF-koncentráció meghatározását a gyártó utasításai szerint egy kereskedelmi forgalomban kapható ELISA-kittel végeztük. A lipoprotein szubfrakciók elválasztását Lipoprint gélelektroforézissel végeztük. Kimutattuk, hogy a szérum PEDF-szintje jelentősen csökkent a veseátültetés után. A szérum PEDF-szintet a legjobban a nagy HDL-szubfrakció koncentrációja jelezte előre, ami a HDL összetételének szerepét jelzi a PEDF-expresszióban. Ezen eredmények alapján a HDL transzplantációt követő megváltozott molekuláris összetétele közvetlenül hozzájárulhat a fokozott aterogenezishez, amely korai kardiovaszkuláris szövődményekhez vezet. Az allograft makro- vagy mikrovaszkulatúrájában bekövetkező endotélsérülés, különösen ha antitest-mediált, csökkenti a graft túlélését. A transzplantációt követő PEDF-szint-változások patofiziológiai szerepét tovább kell vizsgálni. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a PEDF terápiás célpont lehet az ox-LDL által kiváltott vaszkuláris endotélsejt károsodások enyhítésére a veseátültetés után.