Laki Kálmán Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Laki Kálmán Doktori Iskola
(vezető: Dr. Balla József)
Orvostudományi doktori tanács
D43
tudományágak:
- elméleti orvostudományok
- klinikai orvostudományok
Doktori programok:
- Trombózis, hemosztázis és vaszkuláris biológia
(programvezető: Dr. Muszbek László) - Hematológia
(programvezető: Dr. Kiss Csongor) - Kardiovaszkuláris megbetegedések
(programvezető: Dr. Édes István)
Böngészés
Laki Kálmán Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Bagi, Zsolt"
Megjelenítve 1 - 5 (Összesen 5)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Korlátozottan hozzáférhető A 2-es típusú diabetes mellitus mikrovaszkuláris hatásaiErdei, Nóra; Bagi, Zsolt; Multidiszciplináris orvostudományok doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Kardiológiai Intézet -- Klinikai Fiziológiai TanszékA 2-típusú diabetes mellitusban (2-DM) a rezisztencia erek vazomotor működése megváltozik, aminek természete és a hátterében álló pontos kórélettani mechanizmusok nem kellően ismertek. Kutatásainkban ezért célul tűztük ki, hogy a 2-DM állatkísérletes modelljeiben vizsgáljuk a rezisztencia erek endothel- és simaizom-függő vazomotor működésének elváltozásait. Továbbá vizsgáltuk az OR-1896 mikroér vazomotor működésre gyakorolt hatását, mely vegyületnek szerepe lehet 2-DM-ban megfigyelt károsodott mikroérműködés helyreállítását célzó terápiában. A kutatásaink során az alábbi új megállapításokat tettük. 1) A 2-DM magas zsírtartalmú diétával indukált állatmodelljében a xantin-oxidáz eredetű érfali szuperoxid termelés fokozódik, ami csökkenti a nitrogén-monoxid által közvetített endothel-függő vazodilatációt izolált vázizom arteriolákban. 2) A 2-DM genetikai modelljében (leptin gén receptor hiányos, ún. db/db egér) a vázizom arteriolákban fokozódik a hidrogén-peroxid érfali szintje, ami elősegíti a ciklooxigenáz-2-eredetű konstriktor prosztaglandinok termelését, ezáltal fokozza az arteriolák nyugalmi tónusát. 3) Továbbá patkány vázizom mikroerekben az OR-1896 vazodilatátor hatással rendelkezik, amiért elsősorban az ATP-függő, és kisebb mértékben a feszültség-függő kálium csatornák aktivációja tehető felelőssé. Eredményeink alapján feltételezzük, hogy az érfali oxidatív stressz kulcsszerepet játszik a 2-DM betegség korai és előrehaladottabb stádiumában kialakuló vazomotor diszfunkció és következményes vaszkuláris ellenállás fokozódás kialakításában. Úgy gondoljuk, hogy az oxidatív stressz-rezisztens mechanizmusokon keresztül ható értágító szereknek, mint például a kálium csatorna aktiváló OR-1896-nak szerepe lehet a mikroerek vazomotor működészavara miatt kialakuló perifériás rezisztencia fokozódás és következményes szisztémás vérnyomás emelkedés terápiájában. ----- Type 2 diabetes is associated with the development of microvascular dysfunction, but the underlying mechanisms has not yet been fully elucidated. This prompted us to investigate the alterations of the endothelium- and smooth muscle-dependent vasomotor function of the microvessels in animal models of type 2 diabetes. We also set out to characterize the direct vascular effects of OR-1896, a drug that can be beneficial in restoring microvascular function in type 2 diabetes. The key, novel findgins of our studies are the followings: 1.) In high fat diet-induced type 2 diabetes mellitus nitric oxide-mediation of endothelium-dependent dilation of rat skeletal muscle arterioles is reduced due to an enhanced xanthine oxidase-derived superoxide anion production. 2.) In a genetic model of type 2 diabetes (db/db mice) arteriolar production of H2O2 is enhanced, which leads to increased synthesis of the cyclooxygenase-2 derived constrictor prostaglandins tromboxane A2/prostaglandin H2 in the smooth muscle cells, which in turn enhances basal arteriolar tone. 3.) OR-1896 elicits a substantial vasodilation in skeletal muscle arterioles of the rat by activating promarily KATP and KV channels. In summary, our present data suggest that vascular oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of arteriolar vasomotor dysfunction and consequently enhanced peripheral resistance in the early and advanced stage of type 2 diabetes. We propose that agents activating potassium channels on microvessels, such as OR-1896 can be useful in the therapy of diabetes by improving microvascular function, decreasing peripheral resistance and arterial blood pressure.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A coronaria mikroerek vazomotor működésének vizsgálata metabolikus szindrómában szenvedő betegekbenFülöp, Tibor; Édes, István; Bagi, Zsolt; Laki Kálmán doktori iskolaA metabolikus szindróma multifaktorilális eredetű és feltehetőleg az azt jellemző fő kórállapotok, mint például a kóros mértékű elhízás, magasvérnyomás és diabetes mellitus együttesen hatással van az kardiovaszkuláris rendszer működésére. Az hogy az egyes, kórállapotok hogyan változtatják meg a coronária erek vazomotor működését még nem kellően ismert. Tudományos kutatásaimban ezért célul tűztem ki, hogy vizsgáljam a szívsebészeti műtéten átesett betegekből származó, izolált coronaria mikroerek vazomotor működését és hogy feltárjam az elhízás, magasvérnyomás és diabetes mellitus coronaria mikroerek vazomotor működésére gyakorolt hatásait. Vizsgálataink során az alábbi új megállapításokat tettem: 1) a normál vérnyomással jellemzett állapotban az izolált coronaria erek működése károsodik az elhízott betegekben, azonban 2) a hypertoniás betegekből izolált coronaria arteriolák agonista szerek hatására kialakuló vazodilatációja elhízott betegekben fokozódik, a normál testömegű betegekhez viszonyítva. Ezek alapján feltételezem, hogy a coronária arteriolák fontos adaptációs képessége alakul ki hypertonia és elhízás együttes előfordulása esetén. Kísérleteinkben más részében azt találtam, hogy 3) a diabetes mellitusban szenvedő betegek izolált coronaria arterioláiban a bradikinin fokozott dilatációt okoz a nem diabeteses betegekhez viszonyítva, aminek a hátterében a coronaria arteriolák fokozott ciklooxigenáz-2 expressziója és dilatátor prosztaglandin termelése áll. Tudományos eredményeim szerint metabolikus szindrómában az egyes kórállapotok, mint a magasvérnyomás, elhízás és 2-es típusú diabetes mellitus eltérően hatnak a coronaria mikroerek vazomotor működésére. Annak ellenére, hogy a kórállapotok jelenléte minden bizonnyal károsítja a mikroerek működését, számolnunk kell olyan adaptív mechanizmusok jelenlétével is, amelyek szerepet játszanak a szív kóros körülményekhez alkalmazkodó mikrokeringésének fenntartásában. ----- The multifactorial origin metabolic syndrome and its characteristic conditions like obesity, hypertension and diabetes mellitus all together have an effect on the function of cardiovascular system. The underlying mechanism, how this conditions change the vasomotor function of coronary microvessels has not yet been fully elucidated. This prompted us to investigate the vasomotor function of coronary arterioles, isolated from the heart of patients who underwent cardiac surgery. In addition, we aimed to investigate the role of action of obesity, hypertension and diabetes mellitus on vasomotor function of coronary microvessels. The key, novel findigns of our studies are the followings: 1.) There is a decreased vasodilation of isolated coronary microvessels in normotensive patients who suffered from obesity. 2.) However, among hypertensives agonists induced isolated coronary microvessel dilations were significantly enhanced in obese patients, when compared to lean individuals. By this observations I suppose that obesity may lead to activation of adaptive vascular mechanisms to enhance the dilator function of coronary and peripheral arterial vessels in hypertensive patients. Other part of our investigation shows 3.) that in isolated coronary arterioles of diabetic patients bradykinin induces enhanced COX-2-derived prostaglandin-mediated dilation compared with non diabetic patients. It shows that in diabetes mellitus increases COX-2 expression and dilator prostaglandin synthesis in coronary arterioles, which may serve to increase dilator capacity and maintain adequate perfusion of cardiac tissues. In summary, our present data suggest that in metabolic syndrome the different conditions, like obesity, hypertension or diabetes mellitus changes the vaomotor function of coronary microvessels on different ways. Despite, that probably all of this conditions damage the function of coronary microvessels, it can’t be out of account, that there are some adaptív mechanisms, which could play role in maintenance of adequate perfusion of cardiac tissues in pathologic conditions.Tétel Szabadon hozzáférhető A mikroerek vazomotor működésének vizsgálata az elhízás állatkísérletes modelljeibenFehér, Attila; Bagi, Zsolt; Fehér, Attila; Laki Kálmán doktori iskola; DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar -- DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --; DE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar --Az elhízás során megváltozik a rezisztencia erek vazomotor működése, azonban ennek természete és a háttérben álló folyamatok pontos mibenléte nem kellőképpen ismert. Kísérleteinkben célul tűztük ki, hogy az elhízás állatkísérletes modelljeiben megvizsgáljuk a vázizom és koronária mikroerek vazomotor működését. Kísérleteink során az alábbi új megállapításokat tettük: 1) Vázizom arteriolákban az elhízás során a Rho kináz fokozott aktivációjának következtében fokozott marad az Ang 2 ismételt adására bekövetkező vazokonstrikció. 2) Elhízás hatására a vázizom erekben károsodik az endothel közvetítette dilatáció, amelyet a resveratrol az Nrf2 transzkripciós faktor aktivációjával, és ezáltal az érfali szabadgyök termelődésének csökkentésével csillapítani képes. 3. Koronária arteriolákban az elhízás során megtartott marad az endothelium közvetítette dilatáció. A cav-1 gátló hatásának elvesztésével megnő a BKCa csatornák EDHF válaszban betöltött szerepe, amely kulcsszerepet játszik a koronária mikroérműködés fenntartásában. Eredményeink alapján feltételezzük, hogy az elhízás során vázizom arteriolákban károsodhat a mikroérműködés, míg a koronária mikroerek a keringés fenntartására irányuló adaptációs mechanizmusok segítségével aktívan alkalmazkodnak a megnövekedett metabolikus igényhez. Úgy gondoljuk, hogy a BKCa csatornákon, a Rho kinázon ható értágító anyagoknak, illetve a resveratrolnak potenciális szerepe lehet az elhízással társuló kórállapotok terápiájában. It is well known that resistance vessel vasomotor function is altered in obese conditions, however the underlying mechanisms are not completely understood. Therefore, we aimed to study the vasomotor function in isolated skeletal muscle and coronary arterioles in animal models of obesity. Our key observations were the following: 1) Obesity is associated with sustained constriction in response to repeated application of angiotensin 2 in isolated skeletal muscle arterioles, likely due to an activation of the Rho kinase pathway. 2) Impairment of endothelium mediated vasodilation in skeletal muscle arterioles isolated from obese rodents can be prevented by resveratrol administration, likely via Nrf2 transcription factor activation and consequent inhibition of reactive oxygen species generation. 3) Coronary arterioles exhibit preserved endothelium mediated dilation in obesity. BKCa channels gain function in mediating EDHF dependent vasodilator responses via the loss of inhibition by caveolin-1, a process that seems to be essential for preserving coronary microvascular function. Based on our findings, we believe that vascular responses can be impaired in the skeletal muscle microcirculation, while coronary arterioles can actively adapt to the higher metabolic demand. We believe that different vasodilator agents acting on BKCa channels, Rho kinase, or resveratrol play a potential role in the future treatment of obesity associated microvascular dysfunction.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A mikroerek vazomotor működésének vizsgálata diabetes mellitusbanBeleznai, Tímea Zsuzsanna; Bagi, Zsolt; Laki Kálmán doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Klinikai Fiziológia TanszékA DM-ban a rezisztencia erek vazomotor működése megváltozik, aminek természete és a hátterében álló pontos kórélettani mechanizmusok nem kellően ismertek. Kutatásainkban ezért célul tűztük ki, hogy szívsebészeti műtéten átesett DM-ban szenvedő betegekből származó, izolált coronaria mikroerek segítségével vizsgáljuk a rezisztencia erek endothel- és simaizom-függő vazomotor működésének elváltozásait. Továbbá, vizsgáltuk a magas glükóz és glükózamin mikroér vazomotor működésre gyakorolt hatását és a mögötte álló mechanizmusokat. A kutatásaink során az alábbi új megállapításokat tettük. 1) a szívműtétből származó coronaria erek működése károsodik mind a diabeteses és nem diabeteses betegekben, azonban 2) a diabetses betegekből izolált coronaria arteriolák argináz gátló kezelés hatására, vagy L-arginin adására jelentős javulást mutattak az endothel-függő agonista (ACh) által kiváltott vazodilatációban, a nem diabeteses betegekhez viszonyítva. Ezek alapján feltételezzük, hogy az argináz fokozott expresszójának szerepe van a coronária arteriolák károsodott működésében DM-ban. Más kísérletekben, 3) magas glükóz vagy glükózamin kezelés gátolta a hisztamin által kiváltott vazodilatációt a vázizom arterioláiban, aminek a hátterében a HBP útvonal fokozott fluxusa következtében létrejövő fehérje glikoziláció áll, amely gátolja az eNOS foszforilációját és ezáltal annak aktivációját, hozzájárulva a vazomotor működés zavar kialakulásához. Eredményeink alapján feltételezzük, hogy a kardiovaszkuláris betegségekben kialakuló vazomotor funkció zavar kialakulásában az érfali fokozott argináz expresszió kulcsszerepet játszik a diabeteses betegekben. Valamint a DM-ra jellemző magas glükóz szint hatására fokozódik a fehérjék glikozilációja, ami hozzájárulhat a DM korai és előrehaladottabb szövődményeinek a kialakulásához. Mindezen eredmények felvetik, hogy az argináz 1 és a HBP a gátlásának, vagy L-arginin adásának potenciális szerepe lehet a diabetes mellitussal társuló kórképek kezelésében. It is well known that resistance vessel vasomotor function is impared in diabetes mellitus, however, the underlying mechanisms are not completely understood. Therefore, we aimed to study the vasomotor function in isolated human coronary arterioles taken from patients undergoing coronary surgery with and without diabetes mellitus. Furthermore, we examined the effect of high glucose concentration and glucosamine on skeletal muscle arteriolar dilation. Our key observations were the following: 1) In coronary arterioles dissected from the heart of patients with or without diabetes, we found diminished vasodilatation to ACh, which was not affected by the inhibition of NO synthesis. 2) In patients with diabetes, the impaired endothelium-mediated vasodilation was restored by prior incubation with an arginase inhibitor or L-arginine. These findings suggest that in the coronary arterioles of patients with diabetes, arginase 1 is upregulated, which interferes with NO-mediated vasomotor responses. 3) In the subsequent experiments, we found an increased flux through the hexosamine biosythetic pathway, which led to enhanced protein O-GlcNAcylation of eNOS under either high glucose or glucosamine conditions, which consequently interfered with NO-dependent arteriolar dilation. Based on our findings we believe that the increased protein expression of arginase 1 in diabetes mellitus plays a key role in the development of endothelial dysfunction in human coronary arterioles. Furthermore, an increased glucose concentration may lead to augmented glycosylation of various proteins that contribute to the development of diabetic complications. We believe that different inhibitor agents acting on arginase 1 or the hexosamine biosythetic pathway or supplementation with L-arginine may play a potential role in the future treatment of diabetes-associated microvascular dysfunction.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A nitrátok hatása posztinfarktusos betegeken és állatkísérletes elhízásbanKirály, Csaba; Édes, István; Bagi, Zsolt; Laki Kálmán doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Kardiológiai IntézetTudományos kutatásainkban célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk a miokardiális infarktust követően 6 hónapig alkalmazott transzdermális nitrát kezelés diasztolés és szisztolés bal kamra funkcióra gyakorolt hatását ehokardiográfiával. Továbbá, vizsgáljuk hogy az elhízás során hogyan változik a koronária erek nitrátokra adott relaxációs válaszkészsége. Vizsgálataink során az alábbi új megállapításokat tettük. 1) A tartós nitrátkezelés posztinfarktusos betegekben szignifikánsan javította az ehokardiográfiával detektált szisztolés bal kamra funkciót, 2) jelentősen növelte a véna pulmonálisban a szisztolés áramlási sebességet, 3) jelentősen csökkentette a véna pulmonálisban észlelhető diasztolés áramlási sebességet, és a pitvari reverz flow-t, 4) valamint statisztikailag szignifikánsan csökkentette a nitrát csoportban a 6 hetes terhelésen kiváltott ST depresszió mértékét. Adataink alapján igazoltnak véljük a tartós nitrátkezelés jogosultságát miokardiális infarktust követően, (panaszmentes betegeknél is). A magas zsírtartalmú diétán tartott elhízott állatokban azt figyeltük meg, hogy 5) fokozódik a koronária mikroerek NO-donor és nitrát érzékenysége, 6) aminek hátterében a vaszkuláris simaizom szolubilis guanilát cikláz megnövekedett aktivitása állhat. Feltételezzük, hogy elhízásban ezen folyamatok szerepet játszhatnak a koronária mikrokeringés fenntartásában. A koronária erek fokozott nitrát érzékenysége ugyanakkor részben magyarázattal szolgálhat a nitrát kezelés előnyös kardiovaszkuláris hatásaira elhízásban és más kórállapotokban, aminek igazolására további vizsgálatok szükségesek. ----- Main objects of my experiments were as follows: 1) to examine the effect of 6-month transdermal nitrate treatment on the diastolic and systolic left ventricular function following myocardial infarction, and 2) to examine the effects of nitrates and nitrogen oxide (NO) donors on the coronary microvessel vasodilatory response in an experimental animal model of obesity. On the basis of my investigations, the following novel conclusions may be drawn. Long-term nitrate treatment following myocardial infarction: 1) significantly improved left ventricular systolic function measured by echocardiography; 2) significantly increased systolic vena pulmonary flow; 3) significantly reduced vena pulmonary diastolic flow and atrial reverse flow; 4) significantly reduced the level of ST-depression on 6-week's ergometry test. According to our results, we are convinced that the appropriateness of nitrate therapy following myocardial infarction is justified (even in patients with no complaints). In overweight animals kept on high fat diet we have found that: 5) sensitivity of coronary micro-vessels to nitrate donors and to NO was increased. 6) The increase in sensitivity was associated with the enhanced activity of vascular smooth muscle soluble guanilate cyclase. We hypothesize, that these mechanisms might have a role in maintaining coronary microcirculation in obesity. Moreover, the increased nitrate sensitivity of coronary vessels might explain the beneficial cardiovascular effects of nitrate therapy in obesity and in other pathological conditions (however, further investigations are still required to confirm these findings).