Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola
(vezető: Dr. Csernoch László)
Orvostudományi doktori tanács
D42
tudományág:
-elméleti orvostudományok
Doktori programok:
- Jelátviteli folyamatok sejt- és molekuláris biológiája
(programvezető: Dr. Virág László) - Membránbiofizikai kérdések és vizsgálómódszerek
(programvezető: Dr. Szöllősi János) - Élettan és neurobiológia
(programvezető: Dr. Csernoch László)
Böngészés
Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Általános Orvostudományi Kar::Élettani Intézet"
Megjelenítve 1 - 6 (Összesen 6)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető A bőr barrier egyes aspektusainak vizsgálata(2025) Ádám-Nagy, Dorottya; Oláh, Attila; Ádám, Dorottya; Molekuláris orvostudomány doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetA disszertáció első felében részletezett kísérleteink során az emberi szőrtüszőkben is jelenlévő TRPM5-nek a kifejeződését és funkcionális szerepét vizsgáltuk humán SZ95 szebocitákon. Bár eredményeink azt mutatják, hogy a TRPM5 funkcionálisan aktív formában nem fejeződik ki szebocitákon, azonban antagonistája, a TPPO képes jelentősen fokozni a sejtek faggyúlipid-termelését, mely hatás az Akt szignalizáció és az EGFR közvetítésével, a DGAT2 Akt-függő up-regulációján keresztül alakul ki. Emellett a TPPO összetett hatást fejt ki a szebociták immunfenotípusára: EGFR- és p38α MAPK-függő módon fokozta az IL-6 expresszióját, valamint csökkentette az IL-8 felszabadulását és több gyulladásos citokin mRNS-szintű kifejeződését is. Adataink arra utalnak, hogy a specifikus TRPM5 modulátorok használata valószínűleg nem eredményez közvetlen, faggyúmiriggyel kapcsolatos mellékhatásokat, de a TPPO, illetve szerkezeti analógjai TRPM5-független módon befolyásolhatják a faggyúmirigyek biológiáját. Kísérleteink második felében a FX bizonyítottan hatásos gyulladásgátló koncentrációjának (14 μM) hatását vizsgáltuk humán epidermális keratinociták proliferációjára és differenciációjára. Megállapítottuk, hogy a FX antiproliferatív hatást fejt ki az epidermális keratinocitákban, de nem befolyásolja az epidermisz vastagságát, és az általunk vizsgált differenciációs markerekre sem volt szignifikáns hatással, illetve nem károsította a hámsejtek barrierformálási képességét sem. Összefoglalva, korábbi és jelenlegi adataink azt mutatják, hogy az antidepresszáns FX bőrgyógyászati repozicionálása lehetséges: 14 μM-ban alkalmazva a gyulladáscsökkentő hatás mellett a humán epidermális keratinociták proliferációját is gátolhatja anélkül, hogy negatívan befolyásolná differenciációjukat és barrierformáló képességüket.Tétel Szabadon hozzáférhető A CBA és az ABT-333 emlős kamrai akciós potenciálra és az azt kialakító ionáramokra kifejtett hatásai(2024) Dienes, Csaba Bálint; Szentandrássy, Norbert; Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetA TRPM4 a tranziens receptor potenciál csatornacsalád melasztatin alcsaládjának tagja. Expresszióját több humán szervben is kimutatták már. Részt vesz többek közt a membránpotenciál és a Ca2+ homeosztázis szabályozásában ingerlékeny, valamint nem ingerlékeny szövetek sejtjeiben egyaránt. A TRPM4-csatornák a szívben mind a munkaizomrostokban, mind pedig az ingerületvezető rendszerben kimutathatók, mutációjuk ingerületvezetési zavarokat okozhat, továbbá feltételezik, hogy a TRPM4 részt vesz a szívizom hipertrófia, valamint ischaemia-reperfúziós sérülés kialakulásában. Célunk volt megvizsgálni a TRPM4 ioncsatorna expresszióját kutyaszíven valamint egy célzottan a TRPM4-csatorna gátlására kifejlesztett szer, a CBA bal kamrai kutya szívizomsejtekre gyakorolt hatásait feltérképezni. A TRPM4 fehérje kifejeződését elsőként mutattuk ki kutyaszív mind a négy üregének falában, valamint a bal karma falából izolált kardiomiocitákban is. Megállapítottuk, hogy a CBA csökkentette az 1. fázis repolarizáció meredekségét, valamint enyhén növelte az akciós potenciál (AP) amplitúdóját, mely hatásokért valószínűleg a szer tranziens kifelé irányuló káliumáram (Ito) gátló hatása felelős. Az AP rövidülésének tendenciáját az AP feszültség-zár méréseken is látható, plató fázis alatti befelé irányuló áramok, különös tekintettel a késői nátriumáram CBA általi gátlása hozza létre. Eredményeink alapján tehát a CBA nem teljesen szelektív a TRPM4-csatornákra, így a csatorna funkcionális vizsgálatára önmagában natív szöveten nem használható, farmakológiai kombinációban való alkalmazása pedig fokozott körültekintést igényel. A késői egyenirányító káliumáram gyors komponense (IKr) a kamrai izomsejtek 3. fázis repolarizációjában elsődleges szerepet játszik. A csökkent IKr áram hosszú QT-szindrómához és korai utódepolarizációhoz (EAD) vezet, ezért potenciálisan életveszélyes ritmuszavarokat és hirtelen szívhalált okozhat. Az IKr több szelektív gátlószere is ismert, mint például a dofetilid vagy az E-4031. Ezen két vegyület közös tulajdonsága, hogy jelentősen megnövelik a kamrai AP időtartamát és metánszulfonamid csoportot tartalmaznak. Az ABT-333 (dasabuvir) egy hepatitis C fertőzés kezelésében használt vírusellenes szer, amely hasonlóan az IKr kialakításáért felelős hERG-csatornák egyes gátlószereihez (dofetilid és E-4031), szintén tartalmaz metánszulfonamid csoportot. Ezen hasonlóság alapján az ABT-333 is potenciálisan IKr gátló hatással bír, azonban a vegyület kamrai szívizomzatra gyakorolt hatásai még nem ismertek. Az ABT-333 kutya bal kamrai szívizomsejtek AP morfológiára, az AP-t kialakító ionáramokra, valamint expresszált hERG csatornákra gyakorolt hatásainak vizsgálatát tűztük ki célul. 1 μM ABT-333 reverzibilis módon megnyújtotta az AP-t, a 0. és 1. fázis maximális sebessége pedig irreverzibilis csökkenést mutatott. A magasabb ABT-333 koncentrációk nagyobb AP megnyúlást, a korai platópotenciál növekedését és a 0., 1. és 3. fázis maximális sebességének csökkenését okozták. Egyes sejtekben 3-30 μM ABT-333 koncentrációban EAD-k jelentek meg. Az AP feszültség-zár technikával mért 10 μM ABT-333-érzékeny áram egy IKr-nek megfeleltethető késői kifelé irányuló komponenst, valamint egy Ito-nak megfeleltethető korai kifelé irányuló komponenst tartalmazott. Az ABT-333 koncentrációfüggő, részben reverzibilis módon csökkentette a hERG-csatorna által közvetített ionáramot, 3,2 μM-os félgátló koncentrációval. Az ABT-333 a molekuláris szerkezete alapján potenciálisan blokkolja a hERG-csatornákat és az IKr áramot. Ez beigazolódott, mivel 1-30 µM ABT-333 jelenlétében a szív AP megnyúlt és EAD-k jelentkeztek, továbbá csökkent az expresszált hERG csatornák árama is. Az ABT-333 szívritmuszavarok szempontjából biztonságosnak tekinthető, mivel plazmaszintje még túladagolás esetén sem ér el ilyen magas koncentrációt.Tétel Szabadon hozzáférhető A citoszkeletális szeptin7 fehérje szerepe a vázizmok működésében és regenerációjában(2024) Szabó, László; Dienes, Beatrix; Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetA szeptin filamentumok a vázizomzat citoszkeletonjának szerves és nélkülözhetetlen részét képezik. Eddigi ismereteink alapján már tudjuk, hogy kölcsönhatásba léphetnek a sejtváz más elemeivel, a sejtmembránnal és emellett számos jelátviteli útvonalban is részt vehetnek. A szeptin7 egyedi szerkezete miatt nélkülözhetetlen a szeptin rendszert alkotó kompexek felépüléséhez. A szeptin7 citoszkeletális fehérjével végzett vizsgálatok során a genetikailag módosított egereken megfigyelt izomerő-csökkenés és gerincdeformitás a fehérje vázizomban betöltött jelentős szerepére utal. Ez a hatás kettős természetű. A szeptin rendszer strukturális feladatának elégtelensége mellett a mitokondriális funkció is sérült. Az egyes mitokondriumok szerkezeti módosulása és az összefüggő mitokondriális hálózatok kialakulása arra utalhatnak, hogy a szeptinrendszer és a mitokondriális osztódás, valamint hasítás folyamata szoros kapcsolatban áll. Ezek a morfológiai változások hozzájárulhattak a rostszerkezet további átrendeződéséhez és a mitokondriális funkció romlásához. A szeptin7 kifejeződése korfüggést mutatott, melyben a fiatal egyedekben a szeptin7 emelkedett expressziója a sejtosztódásban játszott fontos szerepének tulajdonítható. A kor előrehaladtával expressziója csökken, feladata inkább a membránszerveződésben, a differenciálódásban, a sejt-sejt közötti kapcsolatok létrehozásában és a belső struktúra kialakításában nyilvánul meg. Ezen folyamatok mindegyike jelentős szereppel bír a regeneráció folyamatában, ennek köszönhetően a szeptin7 hiánya több ponton is akadályozhatja az izomgyógyulást. A kísérleteink során igazoltuk, hogy a szeptin7 hiányának következtében az izomgyógyulás markerei megváltozott expressziót mutattak, ami arra utalhat, hogy a regeneráció fázisai lelassultak és elhúzódott a gyógyulás. A szeptin7 szerepének pontosabb megértése és interakciós partnereinek feltárása elősegítheti az izomregeneráció és az izomerő generálás folyamatának teljesebb feltérképezését. Az így szerzett ismeretek hozzájárulhatnak az izomsorvadásos betegségek, illetve az időskori izomgyengeség elleni terápiák kidolgozásához, valamint a mikrogravitációban bekövetkező izomleépülés megelőzéséhez, így javítva az érintett páciensek életminőségét.Tétel Szabadon hozzáférhető A késői nátriumáram szerepe a bal kamrai szívizomsejtek elektrofiziológiai tulajdonságainak kialakításában(2024) Hézső, Tamás; Horváth, Balázs; Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetA feszültségfüggő nátriumcsatornák kulcsszerepet játszanak a szívizomsejtek aktiválódásában és az elektromos jelek szívizmon belüli terjedésében. A kamrai szívizomsejtek feszültségfüggő nátriumcsatornái hozzák létre az akciós potenciál felszálló szárát. A membránpotenciál és a feszültségfüggő nátriumcsatornák közötti pozitív visszacsatolás néhány milliszekundumon belül a csatornák zárt állapotból nyitott állapotba való jutását eredményezi, amelyet gyors inaktiváció követ. Ennek köszönhetően 3-5 milliszekundummal az AP felszálló szárának kialakulása után a feszültségfüggő nátriumcsatornák 99 %-a inaktiválódott, nem vezető állapotba kerül. Az áramnak ezt a keskeny kiugrását korai nátriumáramnak nevezzük. Ennek ellenére a csatornák egy kis hányada nem inaktiválódik, és az akciós potenciál plató fázisa alatt tartós áramot tart fenn, amelyet késői nátriumáramnak nevezünk. Még most sem ismerjük pontosan a nem inaktiválódott csatornák működésének pontos részleteit és a szakirodalomban pedig a jelenség magyarázatára többféle mechanizmust javasolnak. A késői nátriumáram kis amplitúdójú, de a teljes plató fázis alatt folyik, így befolyásolja a szív akciós potenciálok repolarizációját, továbbá részt vesz a szívizomsejtek nátrium és kalcium homeosztázisában is. Egyre növekvő mennyiségű adat bizonyítja azt, hogy a megnövekedett késői nátriumáram jelentős patofiziológiai szereppel bír több szerzett szívizombetegségben, például a szívizomzat iszkémiájában vagy a szívelégtelenségben. A megnövekedett késői nátriumáram megnyújtja a repolarizációt és megnöveli a szívizomsejtek intracelluláris nátriumion koncentrációját, így szívritmuszavarokat okozhat, csökkentheti a szívizomzat kontraktilitását, és károsíthatja a szívizomsejt energiaháztartását is.Tétel Szabadon hozzáférhető Asztrocita-függő és direkt neuronális neuromodulációs hatások egér és humán agyszeleteken(2024) Csemer, Andrea; Pál, Balázs; Molekuláris orvostudomány doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetA lassú inward áramok (slow inward currents - SIC) már néhány évtizede ismert jelenségek az agy több területén is. Előző kísérleteinkben már mi is igazoltuk jelenlétét a nucleus pedunculopontinusban, de kimutatták már hippocampusban, thalamusban, nucleus accumbensben, bulbus olfactoriusban, vizuális cortexben és a gerincvelőben. A SIC-ek funkcióját és fiziológiai jelentőségét ennek ellenére még nem ismerjük. Egyes elméletek szerint egy asztrocita doménen belül összehangolja a neuronok működését. Ez viszont a saját eredményeink alapján nem valószínű, mivel a hippocampusban és a nucleus accumbensben talált eredményekkel ellentétben az agytörzsben nem találtunk erre bizonyítékot. Az epilepszia-modellekben is megjelennek a SIC-ek, a magnézium mentes környezet megnöveli ezen áramok frekvenciáját, de a SIC-ek gátlásával az epilepszia nem gátolható. Modellezési és kísérleti kutatások is felvetették annak a lehetőségét, hogy a SIC-eknek neuromodulációs hatásaik vannak. Az NMDA receptorok, valamint az asztrociták nagymértékben befolyásolják a hosszútávó potencírozást (LTP), depressziót (LTD) és az időzítésfüggő ’spike timing dependent plasticity’-t (STDP). Annak fényében, hogy a SIC-ek kialakulásában kulcs szerepet játszik az asztrociták által felszabadított glutamát és a neuronális, GluN2B alegységet tartalmazó extraszinaptikus NMDA receptorok, érdemesnek tartottuk megvizsgálni annak a lehetőségét, hogy a SIC-ek hatással lehetnek a szinaptikus plaszticitásra egér és humán mintákban egyaránt. Ezek mellett vizsgáltuk, hogy az öregedés hogyan hat a SIC-ekre és illetve az általuk befolyásolt folyamatokra. Az astaxanthin lipofil szerkezete lehetővé teszi, hogy átdiffundáljon a sejtmembránon, vagy akár a vér-agy gáton. Rengeteg pozitív hatását bizonyították már, többek között rendkívül erős antioxidáns szer, gyulladáscsökkentő, immunstimuláló, és neuroprotektív. Jótékony hatással van a tanulásra, a memóriára. Neurodegeneratív kórképekben, Alzheimer és Parkinson-kórban is vizsgálják az astaxanthin hatásait. Az utóbbi években antidiabetikus és diétás hatásait is elkezdték vizsgálni. Mivel az astaxanthin étrendkiegészítőként forgalomban van az USA-ban, Japánban és az Európai Unióban, szerettük volna megvizsgálni a hypothalamus étvágyat irányító központjára, a nucleus arcuatusra gyakorolt hatását.Tétel Szabadon hozzáférhető Mechanisms and Consequences of Chronic Astrocytic and Neuronal Activation of Murine Mesopontine Regions(2025) Maamrah, Baneen; Balázs, Pál; Maamrah, Baneen; Molekuláris orvostudomány doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Élettani IntézetOur previous in vitro research demonstrated that neuromodulatory actions on astrocytes in the mesopontine region can lead to tonic excitability changes dependent on metabotropic glutamate and N-methyl-D-aspartate receptors. To investigate the in vivo significance of these findings, we conducted a study using chronic chemogenetic activation of mesopontine astrocytes in young adult male mice. In chronic study, we compared a control group, where mesopontine astrocytes expressed only the mCherry fluorescent tag, to a group expressing the hM3D(Gq) chemogenetic actuator. We conclude that chronic astrocytic activation significantly decreased neuronal numbers in the mesopontine region. Cholinergic neuron numbers were reduced to 54% of control levels, while non-cholinergic neuron numbers dropped to 76%. These findings suggest that chronic astrocytic overactivation, and the subsequent neuronal loss, contributes to disturbances in movement and circadian activity, which resemble brain-related symptomes of PSP. This raises a compelling hypothesis: astrocytic overactivation may play a role in the pathogenesis of PSP. In KCNQ study, the KCNQ4 is crucial for regulating neuronal excitability, which is involved in the startle reflex. We investigated how the deleted of the KCNQ4 subunit affects the acoustic startle reflex. We found that KCNQ4 knockout mice exhibited a significantly increased acoustic startle reflex. The findings suggest that the amplified startle reflex observed in KCNQ4 knockout animals is likely due to a combination of cochlear damage and altered neuronal excitability within the brain's startle networks.